L’énigme de l’interprétation biologique du modèle linéaire-quadratique enfin résolue ? Une synthèse pour les non-mathématiciens

RésuméLe modèle linéaire-quadratique (LQ) est aujourd’hui la seule relation mathématique liant la survie cellulaire et la dose de radiation qui soit suffisamment consensuelle pour que radiothérapeutes et radiobiologistes l’utilisent régulièrement dans leurs interprétations des phénomènes radioinduits. Pourtant, cette formule proposée dans les années 1970 et les paramètres α et β sur lesquels elle est basée sont restés sans signification biologique cohérente. À partir d’une collection de fibroblastes cutanés de radiosensibilité différente constituée pendant 12 ans par plus de 50 radiothérapeutes français, nous avons mis récemment en évidence que la protéine ATM, acteur majeur de la réponse aux radiations ionisantes, diffuse du cytoplasme au noyau après irradiation. La mise en évidence de ce transit cytonucléaire de la protéine ATM nous a permis de fournir une interprétation biologique cohérente du modèle linéaire-quadratique dans ses aspects les plus mathématiques, validée par une centaine de cas. Une explication mécanistique de la radiosensibilité des syndromes causés par des mutations de protéines cytoplasmiques et du phénomène d’hypersensibilité aux faibles doses a pu être aussi avancée. Dans cette revue, nous avons abordé la résolution de ce modèle linéaire-quadratique de façon didactique, en se limitant strictement aux aspects mathématiques les plus essentiels.

The linear-quadratic (LQ) model is the only mathematical formula linking cellular survival and radiation dose that is sufficiently consensual to help radiation oncologists and radiobiologists in describing the radiation-induced events. However, this formula proposed in the 1970s and α and β parameters on which it is based remained without relevant biological meaning. From a collection of cutaneous fibroblasts with different radiosensitivity, built over 12 years by more than 50 French radiation oncologists, we recently pointed out that the ATM protein, major actor of the radiation response, diffuses from the cytoplasm to the nucleus after irradiation. The evidence of this nuclear shuttling of ATM allowed us to provide a biological interpretation of the LQ model in its mathematical features, validated by a hundred of radiosensitive cases. A mechanistic explanation of the radiosensitivity of syndromes caused by the mutation of cytoplasmic proteins and of the hypersensitivity to low-dose phenomenon has been proposed, as well. In this review, we present our resolution of the LQ model in the most didactic way.