Interaction médicamenteuse entre des antifongiques azolés et le tacrolimus chez quatre greffés rénaux

RésuméLe tacrolimus, immunosuppresseur indiqué dans la greffe d’organes solides, présente une grande variabilité inter- et intra-individuelle, un index thérapeutique étroit et de nombreuses interactions médicamenteuses. Il est métabolisé au niveau des entérocytes et du foie par le CYP3A4. Ainsi, l’association à des inhibiteurs enzymatiques comme les antifongiques azolés augmente ses concentrations sanguines et risque de majorer sa toxicité directement liée à l’augmentation de sa concentration sanguine. Nous rapportons dans ce travail quatre cas d’interactions médicamenteuses entre le tacrolimus et les antifongiques azolés. Il s’agit de quatre greffés rénaux en 2009 traités par du tacrolimus. Pour infections fongiques, ces patients ont été mis sous antifongiques azolés. Trois ont été traités par du fluconazole et un par du voriconazole. Devant le risque d’apparition d’une interaction médicamenteuse, la dose de tacrolimus a été diminuée chez deux patients, diminution de deux tiers de la dose dans un cas et du tiers de la dose dans un second cas. À la suite de cette association, la concentration de tacrolimus a augmenté chez nos quatre patients, de 1,33 à 2,45 fois la concentration initiale. Les effets indésirables notés chez ces patients étaient une toxicité hépatique dans deux cas, une augmentation de la créatinine et une hyperglycémie ont été observées chez les quatre patients. Une augmentation des concentrations du tacrolimus de l’ordre de 1,33 fois a été observée avec du fluconazole administré par voie intraveineuse à la dose de 100 mg, un jour sur deux et avec une diminution de la dose de tacrolimus de deux tiers. À noter que ce patient avait une fonction rénale altérée à l’introduction du fluconazole. Cela suggère qu’en présence d’une fonction rénale limite, même de faibles doses de fluconazole avec l’inhibition seule du CYP3A4 hépatique (sans inhibition du CYP3A4 intestinal et de la glycoprotéine P [P-gp]) sont responsables d’une augmentation de la concentration de tacrolimus et de l’apparition d’effets indésirables liés à la toxicité au tacrolimus. Il est ainsi recommandé en cas d’association des antifongiques azolés au tacrolimus de diminuer les doses de ce dernier en fonction de son suivi thérapeutique rapproché afin de maintenir la concentration du tacrolimus dans la fourchette thérapeutique et d’éviter l’apparition d’effets indésirables toxiques.

SummaryTacrolimus, an immunosuppressor indicated in solid organ transplantation, has a large inter- and intra-individual variability, a narrow therapeutic index and numerous drug interactions. It is metabolized in the enterocytes and the liver by CYP3A4. Association to enzymatic inhibitors like azole antifungals increase its blood levels and may increase its toxicity directly related to an increase of its blood concentration. We describe in this study four cases of drug interaction between tacrolimus and azole antifungals. These patients were renal transplanted in 2009 and treated with tacrolimus. For fungal infections, azole antifungals were added in these cases. Three were treated by fluconazole and one with voriconazole. By the risk of drug interaction occurrence, tacrolimus doses were decreased by two thirds in one case and by the third in the second case. This association leaded to an increase in tacrolimus concentration (1.33 to 2.45 times the initial concentration) in all patients. Side effects observed in our patients were liver toxicity in two cases, an increase in serum creatinin and an hyperglycemia were notified in all patients. An increase in tacrolimus concentration with about 1.33 times was observed in the case receiving fluconazole intravenously at the dose of 100 mg one day out of two and with a tacrolimus doses decrease by two thirds. The patient had impaired renal function before fluconazole introduction. This suggests that in the presence of renal function alteration even low doses of fluconazole with an inhibition of only liver CYPA3A4 (without inhibition of intestinal CYP3A4 and P-gp) leads to an increase on tacrolimus concentration and occurrence of adverse effects related to tacrolimus toxicity. With the co-administration of azole antifugals, it is recommended to adjust tacrolimus dosage on the basis of therapeutic tacrolimus blood monitoring in order to maintain tacrolimus concentration in therapeutic range and to avoid adverse toxic effects.