Glucocorticoid Antagonism Reduces Insulin Resistance and Associated Lipid Abnormalities in High-Fructose-Fed Mice

ObjectivesHigh intake of dietary fructose causes perturbation in lipid metabolism and provokes lipid-induced insulin resistance. A rise in glucocorticoids (GCs) has recently been suggested to be involved in fructose-induced insulin resistance. The objective of the study was to investigate the effect of GC blockade on lipid abnormalities in insulin-resistant mice.MethodsInsulin resistance was induced in mice by administering a high-fructose diet (HFrD) for 60 days. Mifepristone (RU486), a GC antagonist, was administered to HFrD-fed mice for the last 18 days, and the intracellular and extracellular GC levels, the glucocorticoid receptor (GR) activation and the expression of GC-regulated genes involved in lipid metabolism were examined.ResultsHFrD elevated the intracellular GC content in both liver and adipose tissue and enhanced the GR nuclear translocation. The plasma GC level remained unchanged. The levels of free fatty acids and triglycerides in plasma were elevated, accompanied by increased plasma insulin and glucose levels and decreased hepatic glycogen content. Treatment with RU486 reduced plasma lipid levels, tissue GC levels and the expression of GC-targeted genes involved in lipid accumulation, and it improved insulin sensitivity.ConclusionsThis study demonstrated that HFrD-induced lipid accumulation and insulin resistance are mediated by enhanced GC in liver and adipose tissue and that GC antagonism might reduce fructose-induced lipid abnormalities and insulin resistance.

RésuméObjectifsL'apport élevé de fructose en provenance des aliments cause la perturbation du métabolisme des lipides et provoque l'insulinorésistance induite par les lipides. Il a récemment été suggéré qu'une augmentation des glucocorticoïdes (GC) était impliquée dans l'insulinorésistance induite par le fructose. L'objectif de la présente étude était d'examiner l'effet du blocage des GC sur les anomalies lipidiques chez les souris insulinorésistantes.MéthodesL'insulinorésistance était induite chez les souris par l'administration d'un régime à teneur élevée en fructose (RTÉFr) durant 60 jours. La mifépristone (RU 486), un antagoniste des GC, était administrée chez les souris nourries selon un RTÉFr durant les 18 derniers jours, puis les concentrations intracellulaires et extracellulaires des GC, l'activation du récepteur des glucocorticoïdes (RG) et l'expression des gènes régulés par les GC qui interviennent dans le métabolisme des lipides étaient examinées.RésultatsLe RTÉFr augmentait le contenu intracellulaire en GC dans le foie et le tissu adipeux et améliorait la translocation nucléaire du RG. La concentration plasmatique des GC demeurait inchangée. Les concentrations plasmatiques d'acides gras libres et de triglycérides étaient élevées, et accompagnées par l'augmentation des concentrations plasmatiques de l'insuline et du glucose, et de la diminution du contenu hépatique en glycogène. Le traitement par RU 486 réduisait les concentrations plasmatiques des lipides, les concentrations tissulaires des GC et l'expression des gènes ciblés par les GC impliqués dans l'accumulation des lipides, et améliorait l'insulinosensibilité.ConclusionsCette étude démontrait que l'accumulation des lipides et l'insulinorésistance induites par le RTÉFr sont médiées par l'augmentation des GC dans le foie et les tissus adipeux, et que l'antagoniste des GC réduirait les anomalies lipidiques et l'insulinorésistance induites par le fructose.