Inhibiteurs de PARP et radiothérapie : rationnel et perspectives pour une utilisation en clinique

RésuméLa poly-ADP-ribosylation, assurée par les protéines de la famille des poly(ADP-ribose)polymérases (PARP), correspond à une modification post-traductionnelle de protéines impliquées dans la régulation de plusieurs processus cellulaires. Parmi les protéines de cette famille, seules PARP-1, PARP-2 et PARP-3 semblent pouvoir être activées en réponse aux dommages de l’ADN. Une fois activées, les PARPs synthétisent de longs polymères d’ADP-ribose à partir du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+). L’absence de PARP-1 ou de PARP-2 a pour conséquence une hypersensibilité aux radiations ionisantes et aux agents alkylants. De nombreux inhibiteurs de PARP (PARPi) synthétisés à visée thérapeutique sont des compétiteurs du NAD+. Ils peuvent être utilisés en monothérapie dans les cellules déficientes pour la réparation des cassures double-brin de l’ADN par recombinaison homologue (cas des cellules déficientes pour BRCA1/BRCA2), à travers le principe de létalité synthétique. Des données précliniques montrant une amélioration de la réponse tumorale à l’irradiation ont été documentées pour plusieurs inhibiteurs de PARP. Néanmoins, il reste à déterminer si la radio-sensibilisation tumorale induite par ces PARPi est liée exclusivement aux anomalies de réparation des lésions de l’ADN ou aux effets vasoactifs contribuant à une ré-oxygénation tumorale. Ces résultats prometteurs ont ouvert la voie à l’évaluation des inhibiteurs de PARP associés à la radiothérapie dans des études de phase I et de phase II pour les gliomes malins, les cancers de la tête et du cou et les cancers du sein. De nombreux défis qui sont également discutés dans cet article, restent encore à être relevés comme l’optimisation des schémas de traitement d’association et la validation de biomarqueurs identifiant les patients pouvant bénéficier des inhibiteurs de PARP en association à la radiothérapie.

Poly(ADP-ribosyl)ation is a ubiquitous protein modification involved in the regulation of many cellular processes that is carried out by the poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) family. The PARP-1, PARP-2 and PARP-3 are the only PARPs known to be activated by DNA damage. The absence of PARP-1 and PARP-2, that are both activated by DNA damage and participate in DNA damage repair processes, results in hypersensitivity to ionizing radiation and alkylating agents. PARP inhibitors that compete with NAD+ at the enzyme's activity site can be used in BRCA-deficient cells as single agent therapies acting through the principle of synthetic lethality exploiting these cells deficient DNA double-strand break repair. Preclinical data showing an enhancement of the response of tumors to radiation has been documented for several PARP inhibitors. However, whether this is due exclusively to impaired DNA damage responses or whether tumor re-oxygenation contributes to this radio-sensitization via the vasoactive effects of the PARP inhibitors remains to be fully determined. These promising results have paved the way for the evaluation of PARP inhibitors in combination with radiotherapy in phase I and phase II clinical trials for malignant glioma, head and neck, and breast cancers. A number of challenges remain that are also reviewed in this article, including the optimization of treatment schedules for combined therapies and the validation of biomarkers that will identify which patients will most benefit from either PARP inhibitors in combination with radiotherapy.