Physiopathologie de l’insulinorésistance dans le muscle squelettique et implication des fonctions mitochondriales

RésuméDans les sociétés modernes, la diminution de l’activité physique, la transition nutritionnelle et le vieillissement de la population contribuent fortement à l’augmentation de la prévalence de l’obésité et des pathologies métaboliques qui lui sont associées (telles que les maladies cardiovasculaires et le diabète de type 2). L’obésité est étroitement corrélée à l’insulinorésistance qui apparaît précocement dans le développement du diabète de type 2. Or le muscle squelettique est le principal tissu utilisant le glucose en réponse à l’insuline : l’apparition d’une insulinorésistance musculaire est par conséquent un facteur clé dans l’étiologie du diabète de type 2. La mise en évidence des perturbations de la voie de signalisation de l’insuline dans le muscle squelettique de sujets ou animaux obèses ou diabétiques de type 2 a conduit à proposer différents mécanismes conduisant à l’insulinorésistance. La lipotoxicité induite par l’accumulation de métabolites lipidiques délétères dans la cellule musculaire, l’inflammation du tissu adipeux au cours de l’obésité et le stress oxydant lié à un excès énergétique pourraient, indépendamment ou de concert, participer à l’altération de la sensibilité à l’insuline musculaire. De plus, des altérations mitochondriales ont été rapportées dans de nombreux modèles d’obésité ou de diabète de type 2. Ainsi la mitochondrie pourrait, par le rôle majeur qu’elle joue dans la régulation cellulaire des flux d’acides gras et du statut redox, occuper un rôle central dans le développement de l’insulinorésistance musculaire au cours de l’obésité.

In modern societies, decreased physical activity, nutritional transition and aging contribute to the increase in the prevalence of obesity and its associated pathologies (as cardiovascular diseases and type 2 diabetes). Obesity is tightly correlated with insulin resistance, which appears in the early stages of type 2 diabetes. As skeletal muscle is quantitatively the main tissue involved in glucose transport in response to insulin, muscle insulin resistance is a key step in the etiology of type 2 diabetes. Several alterations of skeletal muscle insulin signaling in various models of obesity or type 2 diabetes have been evidenced and numerous underlying mechanisms have been hypothesized. Among them, muscle lipotoxicity, obesity-induced adipose tissue inflammation and oxidative stress following excess of energetic substrates could be involved, independently or synergically, in the development of muscle insulin resistance. Moreover, mitochondrial alterations have been reported in the skeletal muscle of obese or diabetic patients and animals. This suggests that mitochondrion, through its capacity of regulating cellular fatty acids flux and redox state, may play a key role in obesity-induced skeletal muscle insulin resistance.