Vía de señalización dependiente de la proteincinasa de activación mitogénica en el carcinoma papilar de tiroides. De las bases moleculares a la práctica clínica

En los últimos años se ha empezado a descubrir las bases genéticas de la carcinogénesis en diferentes neoplasias humanas. La desregulación de la vía de señalización dependiente de la proteincinasa de activación mitogénica (MAPK) es un mecanismo fundamental en la oncogénesis del carcinoma papilar de tiroides (CPT), el tumor endocrino más frecuente. Concretamente, tres integrantes de la vía –el receptor tirosincinasa RET, Ras y BRAF– se encuentran implicados en más del 70% de los casos. El reordenamiento cromosómico de RET, denominado RET/PTC, ocasiona la activación enzimática de esta tirosincinasa. Fue la primera alteración genética específica del CPT y se encuentra en un 5-70% de las muestras tumorales. En menor proporción se han encontrado activaciones constitutivas de otros receptores tirosincinasa, como NTRK1, c-met o EGFR. La mutación de BRAF es la alteración genética más frecuente en el CPT. En la mayoría de los casos, la mutación ocasiona un cambio de valina por ácido glutámico en la posición 600 (V600E). Finalmente, Ras es la molécula menos afectada de la vía. La presencia de estas alteraciones se correlaciona, en algunos casos, con el comportamiento clínico de la enfermedad. Así, la mutación de BRAF condiciona una mayor agresividad y un peor pronóstico. No hay tanto consenso en el papel de RET/PTC. Por otro lado, el descubrimiento de estas alteraciones abre la puerta a nuevas estrategias terapéuticas, en especial para los pacientes en quienes el tratamiento convencional resulta inefectivo. Entre las nuevas opciones se encuentran los inhibidores de las tirosincinasas. Algunos fármacos de esta familia han empezado a ser utilizados con resultados esperanzadores.

In recent years, significant progress has been made in elucidating the genetic bases promoting tumorigenesis in various human neoplasms. Constitutive activation of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling pathway is a major event in the carcinogenesis of papillary thyroid carcinoma (PTC), the most prevalent endocrine malignancy. Affected elements include RET/PTC rearrangements and point mutations of the Ras and BRAF genes. Mutations in these genes are found in over 70% of PTC. Chromosomal RET rearrangements, called RET/PTC, result in constitutive ligand-independent activation of RET kinase, which was the first genetic anomaly detected in PTC and is found in 5-70% of tumoral samples. Although less frequent, the activation of other tyrosine kinase receptors, such as NTRK1, c-Met or EGFR, has also been reported in PTC. The BRAF mutation represents the most common genetic alteration found in PTC. More than 90% of BRAF mutations lead to a change of a valine to a glutamic acid at position 600 (V600E). Finally, Ras is the least affected molecule in the pathway. A relationship between clinical behavior and these genetic alterations has been proposed. Thus, the BRAF mutation is associated with a more aggressive PTC phenotype and is correlated with poorer outcomes. However, no clear association has been found between RET/PTC and clinical features. The discovery of these alterations opens the way to new therapeutic strategies, especially to treat those patients in whom conventional therapy is not effective. Several new drugs are being tested, such as small molecule tyrosine kinase inhibitors. Some of these recently developed agents have begun to be used with promising results.