La fibrose dans l’hypertension artérielle : une histoire d’équilibre

RésuméUne des complications de l’hypertension artérielle (HTA) est le remodelage cardiaque. Ce remodelage traduit des modifications du transcriptome cardiaque induites par les facteurs mécaniques et hormonaux (au premier rang desquels l’angiotensine II et l’aldostérone). Les éléments majeurs de ce remodelage sont l’hypertrophie des cardiomyocytes, la fibrose périvasculaire et interstitielle et la raréfaction microvasculaire. La stimulation inappropriée du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) participe au risque d’insuffisance cardiaque. Les rôles respectifs de l’angiotensine II et de l’aldostérone dans le remodelage cardiaque sont encore mal compris. Le développement de la fibrose dans le cœur repose sur une balance entre des facteurs profibrosants (TGFβ, CTGF, inflammation) et antifibrosants (BNP, ANP, BMP4 et BMP7). S’il est démontré que l’angiotensine II et l’aldostérone sont profibrosantes et proinflammatoires, leurs effets sur l’expression des facteurs antifibrosants sont inconnus. Pour répondre, nous avons exploré : 1 : des souris RenTgKC surexprimant la rénine dans le foie, ce qui conduit à une augmentation de l’angiotensine II plasmatique responsable d’une HTA sévère ; 2 : une lignée de souris transgénique surexprimant l’aldostérone synthase (AS) dans les cardiomyocytes. Ces souris AS mâles ont une concentration intracardiaque d’aldostérone doublée, un défaut de relaxation coronaire sans modification structurelle ou fonctionnelle du myocarde et 3 : des souris issues du croisement des deux souches RenTgKC et AS. Il est montré que l’angiotensine II induit l’expression de BNP et des BMPs ce qui ralentit la progression de la fibrose myocardique, et que l’aldostérone inhibe l’expression de ces facteurs, ce qui aggrave la fibrose.

Cardiac remodeling is a deleterious consequence of arterial hypertension. This remodeling results in cardiac transcriptomic changes induced by mechanical and hormonal factors (angiotensin II and aldosterone are the most important). The major features of cardiac remodeling are the hypertrophy of cardiomyocytes, interstitial and perivascular fibrosis, and microvascular rarefaction. Inappropriate stimulation of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) participates to the development of heart failure. The respective roles of angiotensin II and aldosterone in cardiac remodeling are poorly understood. The development of fibrosis in the heart depends of a balance between profibrotic (TGFβ, CTGF, inflammation) and antifibrotic (BNP, ANP, BMP4 and BMP7) factors. The profibrotic and proinflammatory effects of angiotensin II and aldosterone are very well demonstrated; however, their actions on antifibrotic factors expression are unknown. In order to explore this, we used RenTgKC mice overexpressing renin into the liver, leading to an increased plasma angiotensin II and thus induction of severe hypertension, and AS mice overexpressing aldosterone synthase (AS) in cardiomyocytes which have a doubled intracardiac aldosterone concentration. Male AS mice have a dysfunction of the coronary arteries relaxation without structural and functional changes of the myocardium. Mice derived from a crossing between the RenTgKC and AS strains were used in this work. It is shown that angiotensin II induces the expression of BNP and BMPs which ultimately slows the progression of myocardial fibrosis, and that aldosterone inhibits the expression of these factors and thus worsens the fibrosis.