Blood Pressure-Lowering Effects of Incretin-Based Diabetes Therapies

Glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1) agonists and dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) inhibitors are therapies that are used to treat hyperglycemia in patients with type 2 diabetes mellitus. Although both of these medication types primarily lower prandial and fasting blood glucose levels by enhanced GLP-1 receptor signalling, they have distinct mechanisms of action. Whereas DPP-4 inhibitors boost patient levels of endogenously produced GLP-1 (and glucose-dependent insulinotropic peptide) by preventing its metabolism by DPP-4 enzymatic activity, GLP-1 receptor agonists are either synthetic analogues of human GLP-1 or exendin-4 based molecules. They are tailored to resist hydrolysis by DPP-4 activity and to provide longer durability in the circulation compared with native GLP-1. Several roles for incretin-based diabetes therapies beyond the endocrine pancreas and their glycemic-lowering properties have now been described, including attenuation of cardiac myocyte injury and reduction in post–ischemic infarction size after cardiovascular insult. Favourable outcomes have also been observed on systolic blood pressure reduction, postprandial intestinal lipoprotein metabolism, endothelial cell function, modulation of innate immune-mediated inflammation and surrogate markers of renal function. As hypertension is an independent risk factor for premature death in patients with type 2 diabetes, potential favourable extrapancreatic actions, particularly within the heart, blood vessels and kidney, for this drug class are of considerable clinical interest. Herein, we highlight and provide critical appraisal of the clinical data supporting the antihypertensive effects of GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors and link possible mechanisms of action to clinical outcomes reported for this drug class.

RésuméLes agonistes des récepteurs du GLP-1 (glucagon-like peptide—1) et les inhibiteurs de la dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) sont des traitements utilisés pour traiter l’hyperglycémie des patients souffrant du diabète sucré de type 2. Bien que ces deux types de médicaments abaissent principalement les glycémies prandiale et à jeun en améliorant la signalisation des récepteurs du GLP-1, leurs mécanismes d’action sont distincts. Tandis que les inhibiteurs de la DPP-4 stimulent les concentrations du GLP-1 endogène des patients (et du GIP [glucose-dependent insulinotropic peptide]) en empêchant son métabolisme par l’activité enzymatique de la DPP-4, les agonistes des récepteurs du GLP-1 sont soit des analogues synthétiques du GLP-1 humain ou des molécules de l’exendine-4. Ils sont en mesure de résister à l’hydrolyse par l’activité de la DPP-4 et d’avoir une plus longue durabilité dans la circulation comparativement au GLP-1 natif. Les nombreux rôles des traitements à base d’incrétine, outre le pancréas endocrine et leur propriétés hypoglycémiantes, ont maintenant été décrits, à savoir l’atténuation des lésions cardiomyocytaires et la réduction de la taille de l’infarctus postischémique après l’agression cardiovasculaire. Des résultats favorables ont également été observés sur la réduction de la pression artérielle systolique, le métabolisme postprandial des lipoprotéines élaborées par l’intestin, le fonctionnement des cellules endothéliales, la modulation de la réaction inflammatoire de l’immunité innée et les marqueurs de substitution de la fonction rénale. Comme l’hypertension est un facteur de risque indépendant de la mortalité prématurée des patients souffrant du diabète de type 2, les actions extrapancréatiques potentiels favorables, particulièrement sur le cœur, les vaisseaux sanguins et les reins, de cette classe de médicaments présentent un intérêt clinique considérable. Dans cet article, nous soulignons et donnons une appréciation critique des données cliniques appuyant les effets antihypertenseurs des agonistes des récepteurs du GLP-1 et des inhibiteurs de la DPP-4, et nous faisons le lien entre les mécanismes d’action possibles et les résultats cliniques de cette classe de médicaments.