Incretin-based Therapies for Type 2 Diabetes

ABSTRACTThere is a growing interest in developing therapeutic strategies for type 2 diabetes based on the actions of the hormones glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP). These hormones are the major incretins released from the intestine in response to nutrient ingestion, and they stimulate insulin secretion in a glucosedependent manner. Both peptides are degraded by the enzyme dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), thus terminating their actions. Studies in animal models of diabetes have shown that the incretins also exert a number of additional actions that improve glucose disposal. GLP-1 reduces food intake and gastric emptying, as well as inhibiting glucagon secretion. Injectable formulations of DPP-4—resistant GLP-1-related peptides (incretin mimetics) that are now in clinical use (exenatide) or undergoing trials (e.g. liraglutide) have been shown to reduce fasting and postprandial glucose and glycosylated hemoglobin (A1C) levels and induce weight loss. Oral administration of DPP-4 inhibitors potentiates the actions of incretins released during a meal. Clinical trials have demonstrated that DPP-4 inhibitors are weight-neutral drugs that also effectively reduce plasma glucose and A1C levels. One inhibitor, sitagliptin, is now available in Canada and the United States, and another, vildagliptin, has recently been approved by the European Union. Other inhibitors are under development. Preclinical studies indicate that treatment with incretin mimetics or DPP-4 inhibitors also preserves beta cell mass by exerting mitogenetic and prosurvival effects. It is not known whether similar effects occur in humans.

RÉSUMÉOn s'intéresse de plus en plus au développement de stratégies thérapeutiques pour le diabète de type 2 fondées sur les actions de deux hormones, le peptide-1 analogue du glucagon (GLP-1) et le polypeptide insulinotropique dépendant du glucose (GIP). Ces hormones sont les principales incrétines libérées dans l'intestin en réponse à l'ingestion d'aliments. Elles stimulent la sécrétion d'insuline en fonction de la concentration de glucose. Une enzyme appelée dipeptidylpeptidase IV (DPP-4) dégrade ces deux peptides, mettant fin à leurs actions. Des études menées sur des modèles animaux de diabète ont montré que les incrétines exerçaient aussi de nombreuses autres actions qui améliorent l'élimination du glucose. Le GLP-1 réduit l'apport alimentaire, ralentit la vidange gastrique et inhibe la sécrétion de glucagon. On a observé que les préparations injectables de GLP-1 apparenté aux peptides résistantes au DPP-4 (incrétino-mimétiques) administrées en clinique (exénatide) ou faisant l'objet d'essais (p. ex. liraglutide) réduisaient la glycémie à jeun, la glycémie postprandiale et l'hémoglobine glycosylée (HbA1c) et produisaient une perte de poids. L'administration orale d'un inhibiteur de la DPP-4 potentialise les actions des incrétines libérées pendant un repas. Des essais cliniques ont montré que les inhibiteurs de la DPP-4 n'avaient pas d'effet sur le poids et réduisaient le glucose plasmatique et l'HbA1c. Un inhibiteur, la sitagliptine, et été homologué par la Food and Drug Administration des États-Unis et un autre, la vildagliptine, a récemment été homologué par l'Union européenne. D'autres inhibiteurs sont en cours de développement. Selon des études précliniques, le traitement par un incrétinomimétique ou un inhibiteur de la DPP-4 préserve aussi la masse des cellules bêta en exerçant des effets mitogènes et favorisant la survie. On ne sait pas s'il a des effets semblables chez l'humain.