Brain lipid sensing and nervous control of energy balance

Nutrient sensitive neurons (glucose and fatty acids (FA)) are present in many sites throughout the brain, including the hypothalamus and brainstem, and play a key role in the neural control of energy and glucose homeostasis. Through neuronal output, FA may modulate feeding behaviour as well as both insulin secretion and action. For example, central administration of oleate inhibits food intake and glucose production in rats. This suggests that daily variations in plasma FA concentrations might be detected by the central nervous system as a signal which contributes to the regulation of energy balance. At the cellular level, subpopulations of neurons in the ventromedial and arcuate hypothalamic nuclei are selectively either inhibited or activated by FA. Possible molecular effectors of these FA effects likely include chloride or potassium ion channels. While intracellular metabolism and activation of the ATP-sensitive K+ channel appear to be necessary for some of the signaling effects of FA, at least half of the FA responses in ventromedial hypothalamic neurons are mediated by interaction with FAT/CD36, a FA transporter/receptor that does not require intracellular metabolism to activate downstream signaling. Thus, FA or their metabolites can modulate neuronal activity as a means of directly monitoring ongoing fuel availability by brain nutrient-sensing neurons involved in the regulation of energy and glucose homeostasis. Besides these physiological effects, FA overload or metabolic dysfunction might impair neural control of energy homeostasis and contribute to obesity and/or type 2 diabetes in predisposed subjects.

RésuméDes neurones sensible aux nutriments (glucose, acides gras libres [AGL]) ont été localisés dans différentes structures du système nerveux central (SNC), notamment l’hypothalamus et le tronc cérébral, régions clés impliquées dans le contrôle nerveux de la balance énergétique. Sur la base de modèles précliniques, il a été ainsi montré que les AGL participent au contrôle nerveux de la prise alimentaire, ainsi qu’à la sécrétion et à l’action de l’insuline, à la suite de leur effet sur certains neurones hypothalamiques et un relais efférent via le système nerveux autonome. Cela suggère que les variations circadiennes des concentrations circulantes des AGL pourraient être détectées dans des conditions physiologiques par le SNC et contribuer ainsi à la régulation de l’homéostasie énergétique. À l’échelon cellulaire, des sous-populations de neurones « excités » ou « inhibés » par les AGL ont donc été identifiées dans différents noyaux hypothalamiques (arqué ou ventromédian). L’effet activateur ou inhibiteur des AGL implique notamment des canaux chlorures ou potassiques. Le métabolisme intracellulaire des AGL semble être aussi important pour relayer leurs effets mais des données récentes indiquent que dans la moitié au moins des neurones sensibles au AGL, ce soit un mécanisme dépendant du transporteur membranaire des acides gras, FAT/CD36, qui soit impliqué. En conclusion, les AGL ou leurs métabolites ont donc un effet important de régulation de l’homéostasie énergétique via un effet sur les neurones hypothalamiques spécialisés dans la détection des variations quotidiennes des concentrations circulantes des nutriments. À côté de ces aspects physiologiques, une surcharge en lipides ou une dérégulation du métabolisme lipidique pourrait affecter ce système central de détection et consécutivement être un évènement précoce pouvant conduire à une détérioration du contrôle nerveux de la balance énergétique. Cela pourrait participer, au moins en partie, au développement des maladies métaboliques (obésité/diabète de type 2) chez des sujets prédisposés.