Pharmacodynamie des antibiotiques dans le LCR : principes et conséquences (facteurs prédictifs d’efficacité)

RésuméLe choix rationnel d’un antibiotique pour le traitement de la méningite doit prendre en considération des critères tels que son activité intrinsèque vis-à-vis des bactéries impliquées et ses propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. L’activité intrinsèque est évaluée par la mesure de la concentration minimale inhibitrice (CMI), qui ne renseigne toutefois pas sur le pouvoir bactéricide des antibiotiques (important dans un compartiment comme le liquide céphalorachidien (LCR) où les défenses de l’hôte sont insuffisantes). La capacité de l’antibiotique à rejoindre le compartiment infecté dépend de ses caractéristiques physicochimiques (poids moléculaire, lipophilie), et de sa liaison aux protéines plasmatiques, mais aussi des propriétés de la barrière hématoméningée (perméabilité [modulée par l’inflammation] ; transporteurs actifs). La pharmacodynamie réunit activité intrinsèque et pharmacocinétique en déterminant la valeur optimale du rapport entre CMI et temps d’exposition, aire sous la courbe ou pic de concentration. Sur ces bases, les β-lactames apparaissent comme les antibiotiques de choix, moyennant l’utilisation de doses élevées et répétées, voire même de perfusion continue en raison de leur activité temps-dépendante. Le choix de la molécule dépendra de la sensibilité bactérienne. Parmi les alternatives possibles, le chloramphénicol présente une pharmacocinétique appropriée mais sa toxicité limite son usage. La moxifloxacine associe les critères de pénétration, pouvoir bactéricide et bonne activité intrinsèque sur la plupart des germes en cause, mais l’expérience clinique est limitée. La vancomycine et le linézolide sont des alternatives utiles pour les Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus (MRSA). La vancomycine est utilisable pour les streptocoques peu sensibles aux β-lactames. D’autres molécules nouvelles ou en développement sont également à l’étude.

The rational selection of antibiotics for the treatment of meningitis must take into account several criteria, among which their intrinsic activity against the causative bacteria, and their pharmacokinetic and pharmacodynamic properties. The intrinsic activity is evaluated by the Minimal Inhibitory Concentration (MIC), which, however, does not give any information on the bactericidal potency of the drug (important property for infections localized in compartments with low immune defense such as the CSF). The capacity of the antibiotic to reach the infected compartment depends on its physicochemical properties (molecular weight, lipophilicity) and its protein binding capacity, but also on the properties of the blood-CSF barrier (permeability modulated by inflammation and activity of active transporters). Pharmacodynamics correlate intrinsic activity to pharmacokinetics by determining the optimal value of the ratio between MIC and time of exposure, area under the curve, or peak concentration. On these bases, β-lactams appear as first-line antibiotics, if used with large and repeated doses (or even as a continuous infusion), because of their time-dependent activity. The choice of the molecule is based on the susceptibility of the bacterium. Potential alternatives include chloramphenicol (limited however by its toxicity), moxifloxacin (showing high bactericidal effect, a low MIC, and appropriate penetration) but little clinically documented, linezolid and vancomycin for Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus (MRSA), and vancomycin for penicillin non-susceptible pneumococci. Other molecules in clinical development are being evaluated for this indication.