Implications multiples du récepteur LRP-1 dans la progression tumorale

RésuméLa perte de contrôle des activités protéolytiques matricielles constitue une étape critique de la progression tumorale. Le récepteur d’endocytose low-density lipoprotein receptor-related protein-1 (LRP-1), de par sa fonction d’épuration de protéases extracellulaires impliquées dans les processus de dissémination métastatique a longtemps été perçu comme un suppresseur de tumeurs potentiel. En outre, ce récepteur semble à même de conditionner le microenvironnement péritumoral en internalisant certains facteurs de croissance et des protéines matricielles et pourrait ainsi participer activement au contrôle d’événements de signalisation impliqués dans la survie et la prolifération des cellules cancéreuses. Néanmoins, des données récentes nous amènent à reconsidérer le statut antitumoral initialement attribué à LRP-1. Un modèle plus complexe semble émerger, au sein duquel le récepteur LRP-1 constituerait un senseur de l’environnement péricellulaire et contrôlerait la dynamique du protéome membranaire. Par sa capacité à réguler la composition et le renouvellement des adhérences focales, l’organisation du cytosquelette ou encore le recyclage des intégrines, LRP-1 apparaît comme un acteur essentiel de la transition épithélio-mésenchymateuse, contribuant à l’agressivité des cellules cancéreuses. La distribution membranaire de LRP-1 au sein des radeaux lipidiques et son association avec des adaptateurs moléculaires intracellulaires spécifiques de l’origine tissulaire et du stade de progression des tumeurs semblent déterminantes dans son orientation en faveur de la progression tumorale. L’émergence de nouvelles fonctions pour LRP-1 offre de nombreuses perspectives en oncologie et nous permet d’envisager le développement de stratégies originales de contrôle de la progression tumorale autour du blocage ciblé de LRP-1.

Extensive proteolytic remodeling processes constitute a critical step during tumor progression. The endocytic receptor low-density lipoprotein receptor-related protein-1 (LRP-1), by its function in the clearance of multiple extracellular proteases involved in metastatic spreading, has long been considered as a putative tumor suppressor. Moreover, the receptor is likely to control the peritumoral microenvironment by internalization of growth factors and matricial proteins and could therefore participate to the control of signaling events involved in survival and proliferation of cancer cells. Nevertheless, recent data lead to reconsider the initially attributed antitumor properties of LRP-1. A more complex model seems to emerge in which LRP-1 could constitute a sensor of pericellular environment and regulate the membrane proteome dynamics. By its control of focal adhesions composition and turn-over, regulation of the cytoskeleton organization and integrin endocytic recycling, LRP-1 appears as a crucial actor of the epithelial-mesenchymal transition, thereby reinforcing the aggressive phenotype of malignant cells. LRP-1 partitioning into rafts and association with tissue-type and tumor grade specific intracellular scaffold proteins appear crucial to determine its function in tumor progression. Those emerging aspects present numerous promising perspectives in oncology and allow envisaging the development of innovative strategies of control of tumor progression through the targeting of LRP-1.