Encéphalopathie induite par l'ifosfamide : 15 observations

RésuméIntroduction. – L'ifosfamide est un agent alkylant utilisé dans le traitement des tumeurs germinales, des sarcomes et des lymphomes. Un de ses effets secondaires principaux est d'induire une encéphalopathie dont l'incidence peut atteindre 30 % selon les données de la littérature, aussi bien chez l'enfant que chez l'adulte.Objectifs. – À partir de notre expérience et d'une revue de la littérature, nous proposons des recommandations de prise en charge de cette complication.Patients et méthodes. – Nous rapportons 15 cas d'encéphalopathie survenus entre janvier 1987 et mars 2002, chez des enfants âgés de 2 à 17 ans, traités à l'institut Gustave-Roussy pour des tumeurs solides. L'ifosfamide était administré à des posologies variant de 5,4 à 15 g/m2 par cure, en association à d'autres antimitotiques comme l'actinomycine, l'étoposide ou la vincristine.Résultats. – Une toxicité neurologique de grade III selon la classification du National Cancer Institute (NCI) avec une somnolence excessive dont la durée pouvait atteindre 36 heures a été observée chez 6 patients. Six autres patients ont développé une neurotoxicité de grade IV, dont 2 comas résolutifs en 4 jours et 4 crises épileptiques généralisées brèves. Les 3 derniers enfants ont présenté une somnolence de grade II. Les IRM cérébrales étaient normales et les EEG montraient un tracé d'encéphalopathie aspécifique. Cette neurotoxicité centrale précoce a pu apparaître dès la première administration ; sa survenue a été immédiate après la première injection ou lors du deuxième ou troisième jour de la cure. Elle a été le plus souvent réversible. Cinq de nos 15 patients ont bénéficié d'un traitement par bleu de méthylène avec une efficacité démontrée dans 1 seul cas. Aucun décès, ni séquelles neurologiques n'ont été notés dans cette série. L'ifosfamide a été repris après l'accident neurologique chez 7 de ces patients. Un seul de ces 7 patients a présenté une neurotoxicité de grade IV lors d'une cure suivante. Chez 2 de ces 7 enfants, le bleu de méthylène a été utilisé de façon prophylactique : aucun trouble neurologique n'a été noté lors des cures suivantes.Discussion. – Dans la littérature, on décrit comme facteurs de risque d'encéphalopathie à l'ifosfamide, une localisation pelvienne de la tumeur, un traitement antérieur par cisplatine et une insuffisance rénale. Nous n'avons pas retrouvé ces facteurs favorisants, mais 3 de nos 15 patients avaient eu une neurotoxicité sévère liée à la vincristine lors des cures précédentes.Conclusion. – Il est donc recommandé dès le diagnostic clinique d'encéphalopathie à l'ifosfamide, d'arrêter son administration et d'injecter par voie intraveineuse du bleu de méthylène à la dose de 50 mg toutes les 4 heures jusqu'à régression de la symptomatologie. La réintroduction de l'ifosfamide n'est pas contre-indiquée et doit être réalisée sous traitement prophylactique par l'injection intraveineuse de bleu de méthylène à la posologie de 50 mg toutes les 6 heures.

Introduction. – Ifosfamide is an alkylating agent used in the treatment of germ-cell tumors, sarcomas and lymphomas. One of its main side effects is the encephalopathy of which the incidence may reach 30% in the literature, in adults and children just as well.Objectives. – Based on both our experience and a review of the literature, we propose some recommendations for the management of this complication.Patients and methods. – We report 15 encephalopathy cases in non-brain tumor patients, which occurred between January 1987 and March 2002 in children from 2 to 17 years old, treated for solid tumors at the Institut Gustave Roussy. Ifosfamide was administered at a posology between 5.4 and 15 g/m2/course, associated with other antimitotics such as actinomycin D, etoposide or vincristine.Results. – Six patients experienced a grade III neurological toxicity according to the NCI classification, which developed as excess drowsiness lasting up to 36 hours. Six other patients developed grade IV neurotoxicity, including two comas resolving within 4 days and four short generalized convulsions. Three other children experienced grade II drowsiness. Brain MRIs were normal and EEG showed an aspecific encephalopathy tracing. This early central neurotoxicity appeared right from the first administration, and occurred immediately after the first injection or during the second or third day of treatment. It was most often reversible, usually 3 to 5 days after the last ifosfamide administration. Five patients were administered a treatment with Methylene Blue with a demonstrable efficacy in only one case. No death or neurological sequelae have been noted. Ifosfamide has been renewed after the neurological accident in 7 of those patients. Only 1 of those 7 patients developed grade IV neurotoxicity during the next course of treatment. In 2 of those 7 children, Methylene Blue was used in a prophylactic way. No neurological disorders have been noted during the next courses of treatment.Discussion. – In the literature, the following are described as risk factors for ifosfamide encephalopathy: advanced pelvic disease, previous cisplatyl treatment and renal failure. We have not found any of these predisposing factors in our series, but three of the fifteen patients had severe neurotoxicity associated with Vincristin during previous treatments.Conclusion. – Facing a clinical diagnosis of ifosfamide encephalopathy, it is recommended to discontinue administration of ifosfamide and inject by intravenous route 50 mg Methylene Blue every 4 hours until the symptomatology recedes. The re-challenge of Ifosfamide is not contra-indicated and should be performed under prophylactic treatment with Methylene Blue by intravenous route at the dose of 50 mg every 6 hours.