HLA class I and II and TNF-α gene polymorphisms in sarcoidosis patients

IntroductionSeveral factors suggest a genetic predisposition to sarcoidosis, namely the recognition of race as a risk factor and the occurrence of familial clustering of cases. Several studies have reported an association of sarcoidosis and HLA class I and especially class II alleles in different populations.AimHLA class I, class II and TNF-α genotyping in a group of sarcoidosis patients and its relation with clinical presentation and outcome.Material and methodsA total of 104 sarcoidosis patients were included. Clinical presentation, functional, radiology, BAL findings and organ involvement were studied. HLA– A*, -B*, -C*, DRB1*, DQB1* and TNF-α were genotyped by molecular biology methods. DNA was extracted from peripheral blood and PCR-SSP and PCR-reverse hybridisation me-thods were used. Allele frequencies were compared with controls from the same region. The X2 test was used for discrete values and the Kruskal-Wallis test for continuous values.ResultsWhen patients were compared with controls we noticed increased frequencies of B*08 (10.6% vs. 6.1%), O.R. = 1.8, C.I. = [1.1;3.1], p = 0.02; DRB1*12 (4.3% vs. 1.7%), O.R. = 2.63, C.I. = [1.1;6.1], p = 0.03. Patients with erythema nodosum have increased frequencies of the alleles DRB1*03 (28% vs. 9.3%), R.R. = 2.39, C.I. = [1.5;3.8], pc=0.01 and DQB1*02 (38% vs. 18%), R.R. = 2.1, C.I. = [1.3;3.3], pc=0.02. Allele DQB1*03 is decreased in patients with obstructive pattern R.R. = 0.53, C.I. = [0.3;0.9], pc=0.05. Allele DRB1*15 is related to restrictive pattern and reduced diffusion capacity (21.1% vs. 6.6%), R.R. = 2.46, C.I. = [1.35;4.48], p = 0.01 and (18.1% vs. 3.8%), R.R.=1.87, pc= 0.05 respectively. The TNF-α A/A (high) genotype is significantly associated with erythema nodosum (p = 0.04).ConclusionsThese data add support to the genetic association of HLA class I and II with sarcoidosis in terms of susceptibility, type of presentation, severity and outcome. Moreover as previously described in other populations, the TNF-α A/A (high) genotype has a significant association with erythema nodosum.

ResumoIntroduçãoA susceptibilidade genética na ocorrência da sarcoidose é sugerida por alguns factores, nomeadamente pela observação de casos de agregação familiar e a associação da raça a diferentes tipos de incidência e gravidade da doença. Vários estudos têm evidenciado a associação da classe I e especialmente da classe II do sistema HLA com a susceptibilidade à sarcoidose.ObjectivosEstudo dos polimorfismos genéticos da classe I e II do sistema HLA e do TNF-α num grupo de doentes com sarcoidose, nomeadamente a sua influência na susceptibilidade, apresentação clínica e evolução da doença.Material e métodosForam incluídos 104 doentes com sarcoidose, tendo sido estudadas a apresentação clínica, funcional, radiológica e os resultados do LBA. Foram usados métodos de biologia molecular na genotipagem do HLA -A*, B*, C*, DRB1*, DQB1* e TNF -α. O ADN foi extraído do sangue periférico e foram usados os métodos PCR -SSP e PCR -reverse hibridization. As frequências alélicas foram comparadas com controlos da mesma região geográfica pelo teste χ2, sendo usado o teste Kruskal-Wallis para variáveis contínuas.ResultadosComparativamente com os controlos, os doentes incluídos apresentavam frequências aumentadas de: B*08 (10,6% vs 6,1%), OR = 1,8, IC=[1,1;3,1], p = 0,02; DRB1*12 (4,3% vs 1,7%), OR = 2,63, IC = [1,1;6,1], p = 0,03. Os doentes com eritema nodoso apresentaram aumento das frequências alélicas de DRB1*03 (28% vs 9,3%), RR = 2,39, IC = [1,5;3,8], pc=0,01 e DQB1*02 (38% vs 18%), RR=2,1, IC=[1,3;3,3], pc=0,02. O alelo DQB1*03 está diminuído nos doentes que apresentam síndroma ventilatória obstrutiva, RR=0,53, IC=[0,3;0,9], pc=0,05. O alelo DRB1*15 encontra -se significativamente associado quer à síndroma ventilatória restritiva quer à diminuição da transferência alveolocapilar (21,1% vs 6,6%), RR = 2,46, IC = [1,35;4,48], p = 0,01 e (18,1% vs 3,8%), RR = 1,87, pc = 0,05, respectivamente. Por sua vez, o genótipo A/A (high) do TNF -α apresentou uma frequência aumentada (p = 0,04) nos doentes com eritema nodoso.ConclusõesOs resultados obtidos adicionam evidência ao facto de, quer a classe I quer a classe II do sistema HLA influenciarem a susceptibilidade, o tipo de apresentação, o grau de gravidade e a evolução na sarcoidose. Por outro lado, o eritema nodoso parece relacionar -se com o genótipo de elevada produção de TNF -α, associação esta já anteriormente descrita.