Quick and simple synthesis of 11C-(+)-α-dihydrotetrabenazine to be used as a PET radioligand of vesicular monoamine transporters

Dihydrotetrabenazine (2-hydroxy-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]-quinolizine, DTBZ) has become the ideal radioligand for the presynaptic vesicular monoamine transporter VMAT2 based on its high binding affinity and optimal lipophilicity.ObjectiveTo develop an automatic procedure for labelling DTBZ with carbon-11, which has been shown to be a highly effective marker for in vivostudies of neuronal losses in animal models with Parkinson's disease using positron emission tomography (PET).Materials and methodsWe have developed a new fully automated synthesis procedure to obtain 11C-(+)DTBZ quickly and simply through labelling the precursor –(+)desmethyldihydrotetrabenazine– at room temperature in the presence of dimethyl sulfoxide (DMSO) and potassium hydroxide (KOH), using 11CH3I as primary precursor. The final purification was carried out by solid phase extraction using commercially available cartridges and the residual solvents (DMSO and ethyl ether) were eliminated by evaporation.ResultsThe whole procedure was automated, and after 54 syntheses, an average production of 1.94 GBq of sterile, pyrogen- free 11C-(+)DTBZ with a radiochemical purity > 99% was obtained with 5 minutes irradiation and 6 minutes of synthesis after 11CH3I production. 11C-(+)DTBZ binding to presynaptic dopamine nerve terminals has been demonstrated by MicroPET studies in Wistar rats and M. Fascicularismonkeys.ConclusionsThis new synthesis procedure is quick and simple, due to optimised techniques, which have allowed elimination of residual solvents based on their polarity for the final purification. It is also applicable to other automatic syntheses for obtaining compounds labelled by methylation reactions.

ResumenLa dihidrotetrabenazina (2-hidroxi-3-isobu-til- 9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7-hexahidro-11bH-benzo[a]-quinoli-zina, DTBZ) se ha convertido en el ligando ideal de los transportadores presinápticos de monoaminas (VMAT2) debido a su elevada afinidad de unión y su lipofilicidad.ObjetivoDesarrollar un procedimiento de síntesis automático para el marcaje con carbono-11 de la DTBZ para utilizarla como marcador en el estudio in vivomediante tomografía por emisión de positrones de pérdidas neuronales en modelos animales de enfermedad de Parkinson.Material y métodosSe ha diseñado un nuevo método de síntesis totalmente automatizado para la obtención de 11C-(+)DTBZ. La reacción de metilación del precursor –(+)desmetildihidrotetrabenazina– se lleva a cabo a temperatura ambiente, a partir de la obtención de 11CH3I que utilizamos como precursor primario, en presencia de dimetilsulfóxido e hidróxido de potasio. Para los procesos de purificación se han utilizado cartuchos de extracción en fase sólida alúmina y los disolventes residuales del producto final se eliminaron mediante evaporación bajo flujo de helio.ResultadosDe las 54 síntesis realizadas se han obtenido, con un tiempo de bombardeo de 5 minutos, y 6 minutos de síntesis tras la obtención de 11CH3I, unas producciones medias de 1,94 ± 0,13 GBq de 11C-(+)DTBZ, estéril, apirógeno y con una pureza radioquímica > 99%.ConclusionesEste nuevo procedimiento de síntesis es rápido y simple, ya que para la purificación final se han optimizado técnicas que permitieran la eliminación de los disolventes residuales basándonos en su polaridad y es aplicable a otras síntesis automáticas para la obtención de otros compuestos marcados mediante reacciones de metilación.