Granulomatose avec polyangéite (Wegener)Â : maladie de la protéinase-3Â ?

RésuméLa granulomatose avec polyangéite (GPA, Wegener) est une vascularite systémique des vaisseaux de petit calibre (artères, artérioles et capillaires) qui affecte particulièrement les reins et les poumons. Dans cette pathologie auto-immune, la protéinase 3 (PR3) produite par les neutrophiles, est la cible des anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA). Les travaux récents de notre équipe ont permis de décrypter comment la PR3 interfère avec les mécanismes de résolution de l'inflammation et dérégule le système immunitaire. En conditions normales, l'élimination des neutrophiles activés enclenche un processus anti-inflammatoire et pro-résolutif. Chez les patients GPA, la phagocytose des neutrophiles apoptotiques exprimant PR3 par les macrophages est associée à une libération massive de médiateurs pro-inflammatoires par ces derniers, en particulier l'interleukine-1, générant un microenvironnement pro-inflammatoire favorable à l'auto-immunité. Cette dérégulation immunitaire s'accompagne d'une activation des cellules dendritiques plasmacytoïdes et d'une polarisation des lymphocytes T helper (Th)2 et Th9 et Th17. Ces données récentes mettent en lumière le double rôle de la PR3, protéine auto-antigénique et auto-inflammatoire, ouvrant ainsi de potentielles pistes thérapeutiques.

Granulomatosis with polyangiitis (GPA or Wegener) is a systemic vasculitis of small vessels (arteries, arterioles and capillaries) which particularly affects the kidneys and lungs. In this pathology, the proteinase 3 (PR3) produced by neutrophils is the target of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA). Our recent work has allowed us to decipher how PR3 interferes with the mechanisms of resolution of inflammation and deregulates the immune system. Under normal conditions, elimination of activated neutrophils triggers an anti-inflammatory and pro-resolving process. In GPA patients, phagocytosis of apoptotic neutrophils (that express PR3) by macrophages is associated with a massive release of pro-inflammatory mediators by these macrophages, particularly interleukin-1, generating a pro-inflammatory microenvironment prone to autoimmunity. This immune dysregulation is accompanied by activation of plasmacytoid dendritic cells and polarization of T helper (Th) 2, Th9 and Th17 lymphocytes. These recent data highlights the dual role of PR3, autoantigenic and auto-inflammatory protein, opening potential therapeutic pathways.