Genetics of hypophosphatasia

L'hypophosphatasie (HPP) est une maladie héréditaire affectant essentiellement la minéralisation osseuse et dentaire. Bien qu'il existe un continuum dans la sévérité de l'affection, on distingue six formes cliniques en fonction de l'âge d'apparition des symptômes et de la présence ou non de manifestations osseuses : périnatale, infantile, juvénile, adulte, prénatale bénigne et odontologique. Les formes sévères (périnatale et infantile) sont transmises sur le mode récessif autosomique tandis que les formes moins sévères peuvent être transmises sur les modes dominant ou récessif autosomiques. Le conseil génétique est compliqué par la coexistence des deux modes de transmission, la pénétrance incomplète des formes dominantes, l'expressivité variable, y compris intrafamiliale, et l'existence d'une forme prénatale bénigne parfois difficile à distinguer de la forme prénatale sévère. La maladie est due aux mutations du gène Alkaline Phosphatase-Liver (ALPL) codant pour la phosphatase alcaline non tissu-spécifique (TNSALP). La grande variété de mutations faux-sens ainsi que l'effet dominant négatif de certaines d'entre elles expliquent une grande part de l'hétérogénéité clinique. Des expériences de mutagenèse dirigée ont permis de mieux comprendre la pathophysiologie cellulaire de l'HPP, de classer les allèles selon leur sévérité et leur effet dominant négatif, et de proposer des explications moléculaires au mode de transmission dominant. Un des apports significatifs de la génétique aura été de montrer qu'il y a deux HPP, l'HPP sévère, récessive et rare, et l'HPP modérée, récessive ou dominante, beaucoup moins rare et probablement sous-diagnostiquée. La prévalence des formes sévères a été estimée à 1/300 000 en France et en Europe du Nord, celle des formes modérées pourrait atteindre 1/6 370.