Revisiting the slow force response: The role of the PKG signaling pathway in the normal and the ischemic heart

IntroductionThe myocardial response to acute stretch consists of a two-phase increase in contractility: an acute increase by the Frank-Starling mechanism and a gradual and time-dependent increase in force generated known as the slow force response (SFR). The SFR is actively modulated by different signaling pathways, but the role of protein kinase G (PKG) signaling is unknown. In this study we aim to characterize the role of the PKG signaling pathway in the SFR under normal and ischemic conditions.MethodsRabbit papillary muscles were stretched from 92 to 100% of maximum length (Lmax) under basal conditions, in the absence (1) or presence of: a PKG agonist (2) and a PKG inhibitor (3); under ischemic conditions in the absence (4) or presence of: a PKG agonist (5); a nitric oxide (NO) donor (6) and a phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitor (7).ResultsUnder normoxia, the SFR was significantly attenuated by inhibition of PKG and remained unaltered with PKG activation. Ischemia induced a progressive decrease in myocardial contractility after stretch. Neither the PKG agonist nor the NO donor altered the myocardial response to stretch under ischemic conditions. However, the use of a PDE5 inhibitor in ischemia partially reversed the progressive deterioration in contractility.ConclusionsPKG activity is essential for the SFR. During ischemia, a progressive decline in the force is observed in response to acute myocardial stretch. This dysfunctional response can be partially reversed by the use of PDE5 inhibitors.

ResumoIntroduçãoA resposta ao estiramento agudo do miocárdio consiste num aumento bifásico da contractilidade: um aumento agudo pelo mecanismo de Frank-Starling e um aumento gradual denominado resposta inotrópica tardia (SFR). A SFR é modulável por diferentes vias de sinalização, no entanto, o papel da via da Proteína Cínase G (PKG) permanece desconhecido. Assim, no presente estudo, pretendemos caracterizar o papel da via de sinalização da PKG na SFR em condições normais e em condições isquémicas.MétodosMúsculos papilares de coelho foram estirados de 92 para 100% de Lmax em condições basais, na ausência (1) ou na presença de: um agonista da PKG (2) e um inibidor da PKG (3); em condições isquémicas, na ausência (4) ou na presença de: um agonista da PKG (5), um dador de óxido nítrico (NO) (6) e um inibidor da fosfodiesterase 5 (PDE5) (7).ResultadosEm condições basais, a SFR foi significativamente atenuada pela inibição da PKG, não tendo sido alterada pela ativação da PKG. A isquemia induziu uma diminuição progressiva da contratilidade após o estiramento agudo. Esta resposta não foi alterada pela adição de agonista da PKG nem pelo uso de um dador de NO. No entanto, o uso de um inibidor da PDE5 durante a isquemia foi capaz de reverter parcialmente a deterioração progressiva da contractilidade.ConclusõesA atividade da PKG é essencial para a SFR. Durante a isquemia observa-se uma diminuição progressiva da contratilidade em resposta ao estiramento agudo. Esta resposta disfuncional pode ser revertida pelo uso de inibidores da PDE5.