Brief historical overview and recent progress on cytochromes P450: Adaptation of aerobic organisms to their chemical environment and new mechanisms of prodrug bioactivation

Le présent bref survol de l'histoire du développement de nos connaissances sur les cytochromes P450(P450s) illustre les progrès spectaculaires qui ont été faits à propos des mécanismes et des structures de ces cytochromes, tout particulièrement au cours de ces vingt dernières années. Les structures récemment publiées de complexes substrat-P450 de mammifères ont montré la grande diversité de taille, de forme, et de mode de liaison offerte par les sites actifs conformationnellement flexibles des P450s responsables du métabolisme des xénobiotiques. Ces structures ont aussi montré que les sites actifs de ces P450s pouvaient s'adapter à la grande diversité structurale des xénobiotiques pour faciliter leur oxydation et leur élimination. Notre connaissance actuelle détaillée des mécanismes et de la chimie des P450s nous permet de comprendre, au niveau moléculaire, l'origine des diverses conséquences du métabolisme des médicaments par les P450s en pharmacologie et en toxicologie. Ceci est illustré dans cet article par des données récentes sur le mécanisme détaillé de la bioactivation des médicaments anti-thrombotiques que sont la ticlopidine, le clopidogrel et le prasugrel.