Targeted Gene Therapy for the Treatment of Heart Failure

Chronic heart failure is one of the leading causes of morbidity and mortality in Western countries and is a major financial burden to the health care system. Pharmacologic treatment and implanting devices are the predominant therapeutic approaches. They improve survival and have offered significant improvement in patient quality of life, but they fall short of producing an authentic remedy. Cardiac gene therapy, the introduction of genetic material to the heart, offers great promise in filling this void. In-depth knowledge of the underlying mechanisms of heart failure is, obviously, a prerequisite to achieve this aim. Extensive research in the past decades, supported by numerous methodological breakthroughs, such as transgenic animal model development, has led to a better understanding of the cardiovascular diseases and, inadvertently, to the identification of several candidate genes. Of the genes that can be targeted for gene transfer, calcium cycling proteins are prominent, as abnormalities in calcium handling are key determinants of heart failure. A major impediment, however, has been the development of a safe, yet efficient, delivery system. Nonviral vectors have been used extensively in clinical trials, but they fail to produce significant gene expression. Viral vectors, especially adenoviral, on the other hand, can produce high levels of expression, at the expense of safety. Adeno-associated viral vectors have emerged in recent years as promising myocardial gene delivery vehicles. They can sustain gene expression at a therapeutic level and maintain it over extended periods of time, even for years, and, most important, without a safety risk.

RésuméL'insuffisance cardiaque chronique est l'une des causes principales de morbidité et de mortalité dans les pays occidentaux et un fardeau financier majeur du système de soins de santé. Le traitement pharmacologique et l'implantation de dispositifs sont les approches thérapeutiques prédominantes. Elles augmentent les chances de survie et elles ont amélioré significativement la qualité de vie des patients, mais elles ne constituent pas un remède authentique. La thérapie génique cardiaque, l'introduction de matériel génétique dans le cœur, est grandement prometteuse pour combler ce manque. Évidemment, une connaissance approfondie des mécanismes sous-jacents de l'insuffisance cardiaque est un préalable pour atteindre ce but. Une recherche de grande envergure dans les dernières décennies, supportée par de nombreuses percées méthodologiques comme le développement du modèle animal transgénique, a mené à une meilleure compréhension des maladies cardiovasculaires et, par inadvertance, à l'identification de plusieurs gènes candidats. Parmi les gènes qui peuvent être ciblés pour le transfert de gènes, les protéines du cycle de calcium sont importantes, comme les anormalités dans la manipulation du calcium sont les déterminants clés de l'insuffisance cardiaque. Cependant, un grand obstacle a été le développement d'un mode d'administration sécuritaire et efficace. Les vecteurs non viraux ont beaucoup été utilisés dans les essais cliniques, mais ils ne parviennent pas à produire une expression génétique significative. En revanche, les vecteurs viraux, particulièrement adénoviraux, peuvent produire des niveaux élevés d'expression, au détriment de la sécurité. Les vecteurs viraux associés aux adénovirus sont apparus dans les dernières années comme des vecteurs prometteurs des gènes myocardiques. Ils peuvent soutenir l'expression génétique à un niveau thérapeutique et le maintenir durant de longues périodes, voire des années, et ce qui est plus important, sans risque pour la sécurité.