Myocardial Alterations in the Murine Model of Fabry Disease Can Be Reversed by Enzyme Replacement Therapy

BackgroundFabry disease results from deficiency of alpha-galactosidase A (AGA), causing lysosomal storage of globotriaosylceramide in heart and other tissues. Since 2003, enzymatic replacement therapy with recombinant AGA agalsidase alfa (R-AGA) was approved for clinical use.MethodsWe evaluated whether, in mice knocked out for AGA (FM, n = 31), the myocardium was altered with respect to the wild-type mice (WT, n = 25) and whether alterations were reversed in FM treated with intravenous R-AGA, 0.5 mg/kg every other week during 2 months (FM-AGA, n = 12).ResultsLeft ventricular (LV) contractility was depressed in FM, evaluated by LV ΔP/Δt (FM = 2832 ± 85 mm Hg/s, WT = 3179 ± 119 mm Hg/s; P < 0.05), papillary muscle contraction (FM = 39.8 ± 17.3 mg, WT = 67.5 ± 15.7 mg; P < 0.05), or shortening fraction measured by M-mode echocardiography (FM = 30% ± 6%, WT = 47% ± 2%; P < 0.05). LV stiffness (arrested hearts) decreased in FM (FM = 35.57 ± 3.5 mm Hg/20 μl; WT = 68.86 ± 6.12 mm Hg/20 μl; P < 0.05). FM myocytes showed augmented size, disorganized architecture, and intracytoplasmic vacuolization. Alterations reverted in FM-AGA: LV ΔP/Δt = 3281 ± 456 mm Hg/s and LV stiffness = 58.83 ± 2.15 mm Hg/20 μl, with normalization of myocyte architecture. No reversion was detected with AGA solvent.ConclusionsThe FM represent a mild, early stage of the disease, since myocardial alterations are not prominent and appear in nonhypertrophic hearts. Reversion of alterations in the FM-AGA suggests that enzymatic replacement therapy can be useful when administered in early stages of this disease.

RésuméIntroductionLa maladie de Fabry résulte d'un déficit d'alphagalactosidase A (AGA), causant une accumulation lysosomale de la globotriaosylcéramide dans le cœur et dans les autres tissus. Depuis 2003, l'enzymothérapie recombinante substitutive par l'agalsidase alfa (R-AGA) a été approuvée pour l'utilisation clinique.MéthodesNous avons évalué si, chez les souris dont l'AGA a été inactivée (SF [souris ayant la maladie de Fabry], n = 31), le myocarde était modifié dans le cas des souris de phénotype sauvage (WT, n = 25), et si les altérations étaient réversibles chez les SF traitées par une R-AGA intraveineuse, à raison de 0,5 mg/kg toutes les 2 semaines durant 2 mois (SF-AGA, n = 12).RésultatsLa contractilité du ventricule gauche (VG) était abaissée chez les SF, évaluées par le VG ΔP/Δt (SF = 2832 ± 85 mmHg/s, WT = 3179 ± 119 mmHg/s; P < 0,05), la contraction du muscle papillaire (SF = 39,8 ± 17,3 mg, WT = 67,5 ± 15,7 mg; P < 0,05), ou la fraction de raccourcissement mesurée par l'échocardiographie en mode M (SF = 30 % ± 6 %, WT = 47 % ± 2 %; P < 0,05). La raideur du VG (cœur arrêté) a diminué chez les SF (SF = 35,57 ± 3,5 mmHg/20 μl; WT = 68,86 ± 6,12 mmHg/20 μl; P < 0,05). Les myocytes des SF ont présenté une augmentation de leur taille, une désorganisation de l'architecture, et une formation de vacuoles intracytoplasmiques. Les altérations ont été rétablies dans l'AGA des SF : LVΔP/Δt = 3281 ± 456 mm Hg/s et la raideur du VG = 58,83 ± 2,15 mmHg/20 μl, avec la normalisation de l'architecture des myocytes. Aucune réversion n'a été décelée avec le solvant AGA.ConclusionsLes SF représentent le stade précoce de la maladie, puisque les altérations du myocarde ne sont pas proéminentes et qu'elles apparaissent en l'absence d'hypertrophie cardiaque. La réversion des altérations de l'AGA chez les SF suggère que l'enzymothérapie substitutive puisse être utile lorsqu'administrée à un stade précoce de la maladie.