Prevention challenges: The era of atherosclerosis regression

Statins slow atherosclerosis progression and can even induce atherosclerosis regression. The reduction of cardiovascular events with statins by approximately one-third demonstrates not only their clinical efficacy but also the unmet clinical need. The aging of the population and the epidemics of the metabolic syndrome and diabetes contribute to the increasing burden of atherosclerosis in society, and fuel the need for novel complementary therapies to further improve clinical outcomes. Some targets, such as acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase inhibition, have yielded disappointing clinical results. In contrast, there is strong evidence linking lower high density lipoprotein (HDL) cholesterol levels and greater cardiovascular risk, thus providing the rationale for targeting HDL in the prevention and treatment of cardiovascular diseases. Therapeutic approaches include direct infusions of HDL cholesterol or HDL-mimetic agents, as well as the inhibition of cholesteryl ester transfer protein (CETP). CETP inhibition appears to be one particularly promising strategy. The CETP inhibitor torcetrapib increases plasma HDL cholesterol levels by 40% to 60%, while modestly decreasing low density lipoprotein (LDL) cholesterol. Combining the HDL cholesterol-elevating properties of a CETP inhibitor with the LDL cholesterol-lowering properties of a statin may offer improved outcomes over targeting LDL cholesterol alone. This hypothesis is being extensively evaluated in a comprehensive program that involves several imaging studies and a large-scale clinical end point trial. The additional cardiovascular protection required for patients with atherosclerosis or risk equivalents will likely be provided by therapies that go beyond LDL reduction.

Les statines ralentissent la progression de l’athérosclérose et peuvent même induire sa régression. La réduction de près du tiers du nombre d’accidents cardiovasculaires au moyen des statines illustre non seulement leur efficacité clinique mais également un besoin clinique non comblé. Le vieillissement de la population et l’épidémie de syndrome métabolique et de diabète contribuent à alourdir le fardeau imposé par l’athérosclérose à la société et justifient le recours à de nouveaux traitements complémentaires pour améliorer encore les résultats cliniques. Certaines cibles, comme l’inhibition de l’acyl-coenzyme A:cholestérol-acyltransférase, ont donné des résultats cliniques décevants. En revanche, certaines preuves établissent un lien formel entre des taux de HDL-cholestérol bas et un risque cardiovasculaire plus grand. Ce qui justifie le ciblage du HDL-cholestérol dans la prévention et le traitement des maladies cardiovasculaires. Les approches thérapeutiques en ce sens incluent des perfusions directes de HDL-cholestérol et d’agents HDL-mimétiques, de même que l’inhibition de la protéine de transfert des esters de cholestérol (ou CETP pour cholesteryl ester transfer protein). L’inhibition de la CETP semble une stratégie particulièrement prometteuse. Le torcetrapib, un inhibiteur de la CETP, fait effectivement augmenter de 40 à 60%, les taux plasmatiques de HDL-cholestérol tout en réduisant de manière modeste le LDL-cholestérol. En alliant un inhibiteur de la CETP, pour ses propriétés qui agissent à la hausse sur le HDL-cholestérol, et une statine, qui agit à la baisse sur le LDL-cholestérol, les résultats pourraient être plus satisfaisants qu’en ne ciblant que le LDL-cholestérol. Cette hypothèse fait l’objet d’études exhaustives dans le cadre d’un programme complet qui comprend notamment des examens d’imagerie et un essai de grande envergure reposant sur des paramètres cliniques. La protection cardiovasculaire additionnelle requise chez les patients athéroscléreux ou présentant des facteurs de risque équivalents pourrait bien provenir de traitements qui agissent au-delà de la simple réduction du LDL-C.