Genetic Modifier of the QTc Interval Associated With Early-Onset Atrial Fibrillation

BackgroundBoth shortening and prolongation of the QTc interval have been associated with atrial fibrillation (AF). We investigated whether 8 single nucleotide polymorphisms (SNPs) at loci previously shown to affect QTc interval duration were associated with lone AF.MethodsWe included 358 patients diagnosed with lone AF (defined as onset of AF at < 50 years of age in the absence of traditional cardiovascular risk factors) and a control group consisting of 751 individuals free of AF. The 8 loci were genotyped using TaqMan assays. Genotype frequencies in lone AF cases and controls were compared using an additive logistic regression model.ResultsRisk of the development of early-onset lone AF in individuals homozygous for the variant rs2968863 (7q36.1) was higher than in individuals with no copies of the risk allele (odds ratio [OR], 2.40; P = 0.001). The association was also significant after Bonferroni correction (P = 0.016). This polymorphism has been shown to decrease the QTc interval by 1.4 ms in genome-wide association studies (GWAS). The genetic variant is situated close to the long QT syndrome (LQTS) type 2 gene KCNH2 that encodes the potassium channel Kv11.1 (hERG). Sanger sequencing of KCNH2 confirmed the known high linkage disequilibrium between rs2968863 and the nonsynonymous variant K897T in KCNH2. No novel mutations were found in the gene.ConclusionsThe variant rs2968863 (7q36.1), reported in GWAS to shorten the QTc interval, was found to be associated with early-onset lone AF. This may have implications for the pathophysiological understanding of AF.

RésuméIntroductionLe raccourcissement et l’allongement de l’intervalle QTc ont été associés à la fibrillation auriculaire (FA). Nous avons examiné si les 8 polymorphismes mononucléotidiques (SNP : single nucleotide polymorphism) des loci qui ont déjà montré avoir nui à la durée de l’intervalle QTc étaient associés à la FA idiopathique.MéthodesNous avons inclus 358 patients dont le diagnostic de FA idiopathique (définie comme l’apparition de la FA chez les < 50 ans en l’absence de facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels) et un groupe témoin consistant en 751 individus n’ayant pas de FA. Les 8 loci ont été génotypés à l’aide des essais TaqMan. Les fréquences du génotype chez les cas ayant une FA idiopathique et les témoins ont été comparées en utilisant un modèle de régression logistique supplémentaire.RésultatsLe risque de survenue d’une FA idiopathique à début précoce chez les individus homozygotes pour le variant rs2968863 (7q36.1) a été plus élevé que chez les individus ne possédant pas de copie de l’allèle dit à risque (ratio d’incidence approché [RIA], 2,40; P = 0,001). L’association a été également significative après la correction de Bonferroni (P = 0,016). Dans les études d’associations pangénomiques (GWAS : genome-wide association studies), il a été démontré que ce polymorphisme diminue l’intervalle QTc de 1,4 ms. Le variant génétique est situé près du gène KCNH2 du syndrome du QT long de type 2 qui encode le canal potassique Kv11.1 (hERG). Le séquençage de Sanger du KCNH2 a confirmé le fort déséquilibre de liaison connu entre le rs2968863 et le variant non synonyme K897T du KCNH2. Aucune nouvelle mutation du gène n’a été observée.ConclusionsLe variant rs2968863 (7q36.1) signalé dans le GWAS pour raccourcir l’intervalle QTc a été associé à la FA idiopathique à début précoce. Cela peut avoir des conséquences sur la compréhension de la physiopathologie de la FA.