Unique Quantitative Trait Loci in Synergy Permanently Improve Diastolic Dysfunction

BackgroundDiastolic dysfunction often precedes the onset of diastolic heart failure. We previously demonstrated that diastolic dysfunction and left ventricular hypertrophy (LVH) in Dahl salt-sensitive rats can be ameliorated by quantitative trait loci (QTLs).MethodsWe analyzed cardiac phenotypes of 2 “single” congenic strains, C10S.L33 and C10S.L28, by echocardiography, in which a specific Dahl salt-sensitive rat chromosome segment was replaced by its Lewis homologue. C10S.L33 improves diastolic function (DF) and LVH only in rats aged 10 weeks, not aged 15 weeks. C10S.L28 alleviated LVH, but not diastolic dysfunction. Thus, the QTLs captured by C10S.L33 and C10S.L28 are designated as DF/LVH C10QTL7 and LVH C10QTL4, respectively. We then combined multiple single strains to form 2 congenic combinations. One of the 2 congenic combinations included the chromosome segments covered by C10S.L33 and C10S.L28.ResultsDiastolic dysfunction was either completely or partially reversed by 15 weeks in the 2 congenic combinations. LVH was permanently improved from 10 to 15 weeks.ConclusionsDistinct QTLs exist that regulate diastolic function and/or LVH in the short term when acting alone, but durably when combined. The Ccl2 chemokine (C-C motif) ligand 1 (Ccl2) gene is the prime candidate for DF/LVH C10QTL7, owing to a nonconserved coding mutation. Schlafen genes are candidates for LVH C10QTL4. Since CCL2 and Schlafens are not known for influencing diastolic function and left ventricular mass, novel long-term strategies of prognosis, diagnosis, and therapy for diastolic heart failure and LVH appear from this work.

RésuméIntroductionLa dysfonction diastolique précède souvent l’apparition de l’insuffisance cardiaque diastolique. Nous avons précédemment démontré que la dysfonction diastolique et l’hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) chez les rats Dahl sensibles au sel peuvent être améliorés par les loci à trait quantitatif (QTL : quantitative trait loci).MéthodesNous avons analysé les phénotypes cardiaques de 2 souches congéniques « simples », C10S.L33 et C10S.L28 par échocardiographie, dans lesquelles un segment chromosomique spécifique de rat Dahl sensible au sel a été remplacé par celui de son homologue Lewis. La C10S.L33 améliore la fonction diastolique et l’HVG seulement chez les rats âgés de 10 semaines, mais ne les améliore pas chez les rats âgés de 15 semaines. La C10S.L28 a atténué l’HVG, mais n’a pas atténué la dysfonction diastolique. Ainsi, les QTL captés par la C10S.L33 et la C10S.L28 sont désignés respectivement comme FD/HVG C10QTL7 et HVG C10QTL4. Nous avons alors combiné de multiples souches simples pour former 2 combinaisons congéniques. L’une des 2 combinaisons congéniques incluait les segments chromosomiques couverts par la C10S.L33 et la C10S.L28.RésultatsLa dysfonction diastolique s’est soit complètement ou partiellement corrigé vers 15 semaines dans les 2 combinaisons congéniques. L'HVG s’est améliorée de façon permanente dès 10 à 15 semaines.ConclusionsIl existe des QTL distincts qui régulent la fonction diastolique ou l'HVG, ou les deux, à court terme lorsqu’ils agissent isolément, mais qui les régulent de façon durable lorsqu’ils sont combinés. Le gène codant un ligand 1 de type chimiokine (Ccl2) est le principal candidat pour la fonction diastolique/HVG C10QTL7, en raison d’une mutation codante non conservée. Les gènes Schlafen sont les candidats pour HVG C10QTL4. Depuis que les gènes Ccl2 et Schlafen ne sont pas reconnus pour influencer la fonction diastolique et la masse ventriculaire gauche, de nouvelles stratégies de pronostic, de diagnostic et de traitement à long terme de l’insuffisance cardiaque diastolique et de l'HVG sont décrites dans ce travail.