Mutations in Genes Encoding Cardiac Ion Channels Previously Associated With Sudden Infant Death Syndrome (SIDS) Are Present With High Frequency in New Exome Data

BackgroundSudden infant death syndrome (SIDS) is the leading cause of death in the first 6 months after birth in the industrialized world. The genetic contribution to SIDS has been investigated intensively and to date, 14 cardiac channelopathy genes have been associated with SIDS. Newly published data from National Heart, Lung, and Blood Institute Grand Opportunity (NHLBI GO) Exome Sequencing Project (ESP) provided important knowledge on genetic variation in the background population. Our aim was to identify all variants previously associated with SIDS in ESP to improve the discrimination between plausible disease-causing mutations and variants most likely to be false-positive.MethodsThe PubMed database was searched to identify SIDS-associated channelopathy variants and the prevalence of these in the ESP population (6500 individuals) were obtained. In silico prediction tools were applied to variants present in ESP and 6 SIDS-associated variants (CAV3 p.C72W, p.T78M; KCNH2 p.R148W, and SCN5A p.S216L, p.V1951L, p.F2004L) were genotyped in our own control population.ResultsNineteen different missense variants previously associated with SIDS were identified in ESP affecting 225 of 6424 alleles. This corresponds to 1:29 individuals in the ESP population being carriers of a SIDS-associated variant. Genotyping of 6 SIDS-associated variants in our own controls revealed frequencies comparable with those found in ESP.ConclusionsA very high prevalence of previously SIDS-associated variants was identified in exome data from population studies. Our findings indicate that the suggested disease-causing role of some of these variants is questionable. A cautious interpretation of these variants must be made when found in SIDS victims.

RésuméIntroductionDans le monde industrialisé, le syndrome de mort subite du nourrisson (SMSN) est la cause principale de décès au cours des 6 premiers mois suivant la naissance. La contribution génétique du SMSN a été examinée de manière approfondie et, à ce jour, 14 gènes de canalopathie cardiaque ont été associés au SMSN. Les données récemment publiées par le National Heart, Lung, and Blood Institute Grand Opportunity Exome Sequencing Project (NHLBI GOESP) ont apporté des connaissances importantes sur la variation génétique dans la population générale. Notre but était d’identifier tous les variants précédemment associés au SMSN dans l’ESP pour améliorer la discrimination entre les mutations pathogènes plausibles et les variants les plus susceptibles d’être faussement positifs.MéthodesLa base de données PubMed a été scrutée pour identifier les variants de canalopathie associés au SMSN, et la prévalence de ceux-ci dans la population de l’ESP (6500 individus) a été obtenue. Les outils de prédiction in silico ont été appliqués aux variants présents dans l’ESP, et les 6 variants associés au SMSN (CAV3 p.C72W, p.T78M; KCNH2 p.R148W, et SCN5A p.S216L, p.V1951L, p.F2004L) ont été génotypés dans notre propre population témoin.RésultatsDix-neuf variants faux-sens différents précédemment associés au SMSN ont été identifiés dans l'ESP influant 225 des 6424 allèles. Ceci correspond à 1:29 individus de la population de l’ESP porteurs d’un variant associé au SMSN. Le génotypage des 6 variants associés au SMSN chez nos propres témoins a révélé des fréquences comparables à celles trouvées dans l’ESP.ConclusionsUne très forte prévalence de variants précédemment associés au SMSN a été identifiée dans les données d’exomes des études sur la population. Nos conclusions indiquent que le rôle pathogène proposé de certains de ces variants est discutable. Il faut interpréter avec prudence ces variants lorsqu’ils sont observés chez les victimes du SMSN.