Genetics 100 for Cardiologists: Basics of Genome-Wide Association Studies

The spring of 2012 marked the fifth anniversary of the widespread appearance in the biomedical literature of genome-wide association studies (GWAS) of diseases of adulthood. Articles reporting GWAS results now regularly appear in dozens of general medicine and cardiology journals. As of August 2012, more than 1700 published GWAS have reported findings across a range of human diseases. Many of these reported new genetic determinants of cardiovascular disease, including coronary artery disease and its risk factors such as diabetes, dyslipidemia, and hypertension. Though GWAS reports follow a standard format, superficially they can appear intimidating to most nongeneticists, whom we suspect often skip over them. Considering the importance of GWAS in cardiovascular science and medicine, and because they show no signs of fading, it is important for cardiovascular medical personnel and scientists to understand GWAS fundamentals. In this article, we provide a roadmap for the nonexpert reader to navigate through GWAS of cardiovascular disease. We cover the basic essentials needed to understand GWAS: underlying theory, mechanics, analysis and display, interpretation, and relevance. Areas covered include the relationship between GWAS and standard epidemiologic study design, the concepts of DNA sequence variation and linkage disequilibrium, the particular statistical considerations in studies involving many independent variables and large sample sizes, the meaning and interpretation of Manhattan plots, and the biologic and clinical significance of GWAS-based discoveries. We conclude with comments about the limitations of GWAS and about what to look for in the “post-GWAS era.”

RésuméLe printemps 2012 a marqué le cinquième anniversaire de l'avènement de la littérature biomédicale des études d'associations pangénomiques (ÉAP, ou GWAS : genome-wide association studies) sur les maladies de l'âge adulte. Les articles rapportant les résultats des GWAS apparaissent maintenant régulièrement dans une douzaine de journaux de médecine générale et de cardiologie. En août 2012, plus de 1700 GWAS publiées ont rapporté des résultats d'un éventail de maladies humaines. Plusieurs parmi ces dernières ont rapporté de nouveaux déterminants génétiques de la maladie cardiovasculaire, incluant la maladie coronarienne et ses facteurs de risque tels que le diabète, la dyslipidémie et l'hypertension. Bien que les rapports des GWAS respectent certaines normes, superficiellement ils peuvent sembler intimidants pour la plupart des non-généticiens, chez qui nous soupçonnons qu'ils les mettent souvent de côté. Considérant l'importance des GWAS sur la science et la médecine cardiovasculaire, et l'absence de signe de déclin, il est important pour le personnel médical et les scientifiques dans le domaine cardiovasculaire de comprendre les principes fondamentaux des GWAS. Dans cet article, nous fournissons une feuille de route aux lecteurs non experts pour naviguer à travers les GWAS sur la maladie cardiovasculaire. Nous couvrons les connaissances de base nécessaires à la compréhension des GWAS : la théorie sous-jacente, le mécanisme, l'analyse et la démonstration, l'interprétation et la pertinence. Les domaines couverts incluent le lien entre les GWAS et le plan d'étude épidémiologique standard, les concepts de la variation de séquence d'ADN et le déséquilibre de liaison, les considérations statistiques particulières des études impliquant plusieurs variables indépendantes et des échantillons de grande taille, la signification et l'interprétation des Manhattan plots, et l'importance biologique et clinique des découvertes fondées sur les GWAS. Nous concluons par des commentaires sur les limites des GWAS et sur ce qui est à surveiller « l'époque de l'après-GWAS ».