Epigenetics and Cardiovascular Disease

A commonly-assumed paradigm holds that the primary genetic determinant of cardiovascular disease resides within the DNA sequence of our genes. This paradigm can be challenged. For example, how do sequence changes in the non-coding region of the genome influence phenotype? Why are all diseases not shared between identical twins? Part of the answer lies in the fact that the environment or exogenous stimuli clearly influence disease susceptibility, but it was unclear in the past how these effects were signalled to the static DNA code. Epigenetics is providing a newer perspective on these issues. Epigenetics refers to chromatin-based mechanisms important in the regulation of gene expression that do not involve changes to the DNA sequence per se. The field can be broadly categorized into three areas: DNA base modifications (including cytosine methylation and cytosine hydroxymethylation), post-translational modifications of histone proteins, and RNA-based mechanisms that operate in the nucleus. Cardiovascular disease pathways are now being approached from the epigenetic perspective, including those associated with atherosclerosis, angiogenesis, ischemia-reperfusion damage, and the cardiovascular response to hypoxia and shear stress, among many others. With increasing interest and expanding partnerships in the field, we can expect new insights to emerge from epigenetic perspectives of cardiovascular health. This paper reviews the principles governing epigenetic regulation, discusses their presently-understood importance in cardiovascular disease, and considers the growing significance we are likely to attribute to epigenetic contributions in the future, as they provide new mechanistic insights and a host of novel clinical applications.

RésuméSelon un paradigme communément admis, le déterminant génétique principal de la maladie cardiovasculaire réside dans la séquence d'ADN de nos gènes. Ce paradigme peut être remis en question. Par exemple, comment les modifications de séquence dans la région non codante du génome influencent-elles le phénotype? Pourquoi les vrais jumeaux ne partagent-ils pas toutes les maladies? Une partie de la réponse repose sur le fait que l'environnement ou les stimuli exogènes influencent indubitablement la sensibilité à la maladie. Mais, dans le passé, on ignorait comment ces effets étaient signalés au code statique de l'ADN. L'épigénétique offre une nouvelle perspective à ces problèmes. L'épigénétique renvoie à l'importance dans la régulation de l'expression génétique des mécanismes de la chromatine qui n'impliquent pas les modifications de la séquence d'ADN en soi. Le domaine peut généralement être classifié en 3 parties : les modifications de base de l'ADN (incluant la méthylation des cytosines et l'hydroxyméthylation des cytosines), les modifications posttranslationnelles des histones et les mécanismes fondés sur l'ARN qui agissent dans le noyau. Les voies de la maladie cardiovasculaire sont maintenant abordées selon une perspective épigénétique, incluant les voies associées à l'athérosclérose, à l'angiogenèse, aux lésions d'ischémie-reperfusion et à la réponse cardiovasculaire à l'hypoxie et aux forces de cisaillement, entre autres. En raison de l'intérêt accru et des partenariats de plus en plus vastes dans le domaine, nous pouvons nous attendre à ce que de nouveaux éléments émergent des perspectives épigénétiques sur la santé cardiovasculaire. Cet article passe en revue les principes régissant la régulation épigénétique, discute de leur importance selon la compréhension actuelle de la maladie cardiovasculaire et tient compte de l'importance croissante à laquelle nous sommes susceptibles d'attribuer des contributions épigénétiques dans le futur, puisqu'elles offrent de nouveaux éléments mécanistes et une multitude de nouvelles applications cliniques.