Rare Variants in GJA5 Are Associated With Early-Onset Lone Atrial Fibrillation

BackgroundGenetic factors are believed to be important in early-onset lone atrial fibrillation (AF). The gene GJA5 encodes the gap-junction protein Cx40, which together with Cx43 is responsible for the electrical coupling of the atrial cardiomyocytes. The regulatory single nucleotide polymorphism rs10465885 in GJA5 was recently associated with early-onset lone AF (< 60 years) and was also found to be strongly associated with Cx40 messenger RNA levels. We hypothesized that this gene would have a strong effect in patients with a more selected phenotype, and that the findings regarding rs10465885 could be replicated in this group.MethodsThe coding region and flanking intron sequences of GJA5 were resequenced in 342 patients with onset of lone AF before the age of 50 (mean age at onset 34 ± 9 years), and in 216 controls. The single nucleotide polymorphism rs10465885 was genotyped in 342 patients and 534 control subjects and odds ratios were calculated for different genetic models.ResultsGenotyping of rs10465885 showed that the patients with early-onset lone AF were more likely to carry the A allele compared with controls (odds ratio = 1.30; P = 0.011). When resequencing GJA5, we identified the mutation A96S, previously associated with lone AF, which was not present in our control subjects or in any publicly available database or the National Heart, Lung, and Blood Institute Exome Variant Server (NHLBI EVS; 10,758 alleles).ConclusionsWe show a highly significant association between the A allele of rs10465885 and onset of lone AF before age 50. This opposes a previous study, wherein the G allele was found to be associated with AF, and makes it impossible to exclude that the associations are coincidental.

RésuméIntroductionOn croit que les facteurs génétiques sont importants lors de fibrillation auriculaire (FA) idiopathique à début précoce. Le gène GJA5 code la protéine de jonction communicante Cx40 qui, conjuguée à la Cx43, est responsable du couplage électrique des cardiomyocytes auriculaires. Le polymorphisme mononucléotidique régulateur rs10465885 dans le GJA5 a été récemment associé à la FA idiopathique à début précoce (< 60 ans) et s'est également révélé fortement associé aux concentrations ARN messager de la Cx40. Nous avons posé l'hypothèse que ce gène aurait un effet important chez les patients ayant un phénotype plus approprié, et que les résultats en ce qui concerne le rs10465885 pourraient être reproduits dans ce groupe.MéthodesLa région codante et les régions introniques flanquantes du GJA5 ont été reséquencées chez 342 patients à l'apparition de la FA idiopathique avant l'âge de 50 ans (âge moyen à l'apparition de 34 ± 9 ans), et chez 216 témoins. Le polymorphisme mononucléotidique rs10465885 a été génotypé chez 342 patients et 534 sujets témoins, et les ratios d'incidence approchés ont été calculés pour différents modèles génétiques.RésultatsLe génotypage du rs10465885 a montré que les patients ayant une FA idiopathique à début précoce étaient plus susceptibles d'être porteurs de l'allèle A comparativement aux témoins (ratio d'incidence approché = 1,30; P = 0,011). Lors du reséquençage du GJA5, nous avons décelé la mutation A96S, précédemment associée à la FA idiopathique, qui n'était pas présente chez nos sujets témoins ni dans aucune base de données publiquement disponibles ou de l'Exome Variant Server du National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI EVS; 10 758 allèles).ConclusionsNous montrons un lien hautement significatif entre l'allèle A du rs10465885 et l'apparition d'une FA idiopathique avant l'âge de 50 ans. Cela s'oppose à une étude précédente, lors de laquelle l'allèle G était associé à la FA, ce qui rend impossible d'exclure que les liens sont coïncidents.