Molecular Mechanisms of Hypertension—Reactive Oxygen Species and Antioxidants: A Basic Science Update for the Clinician

Many factors have been implicated in the pathophysiology of hypertension such as upregulation of the renin-angiotensin-aldosterone system, activation of the sympathetic nervous system, perturbed G protein-coupled receptor signalling, inflammation, and altered T-cell function. Common to these processes is increased bioavailability of reactive oxygen species (ROS) (termed oxidative stress) due to excess ROS generation, decreased nitric oxide (NO) levels, and reduced antioxidant capacity in the cardiovascular, renal, and nervous systems. Although oxidative stress may not be the sole etiology of hypertension, it amplifies blood pressure elevation in the presence of other prohypertensive factors. In the cardiovascular system ROS play a physiological role in controlling endothelial function, vascular tone, and cardiac function, and a pathophysiological role in inflammation, hypertrophy, proliferation, apoptosis, migration, fibrosis, angiogenesis, and rarefaction, all of which are important processes contributing to endothelial dysfunction and cardiovascular remodelling in hypertension. A major source for cardiovascular ROS is a family of nonphagocytic nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidases (Nox1, Nox2, Nox4, and Nox5). Other sources include mitochondrial enzymes, xanthine oxidase, and uncoupled NO synthase (NOS). Although convincing data from animal studies support a causative role for oxidative stress in the pathogenesis of hypertension, there is still no solid evidence that oxidative stress causes hypertension in humans. However, biomarkers of excess ROS are increased in patients with hypertension and oxidative damage is important in the molecular mechanisms associated with cardiovascular and renal injury in hypertension. Although clinical trials failed to show beneficial antihypertensive effects of antioxidants, strategies that combat oxidative stress by targeting Noxs in an isoform-specific manner may have therapeutic potential.

RésuméPlusieurs facteurs tels la régulation à la hausse du système rénine-angiotensine-aldostérone, l'activation du système nerveux sympathique, la signalisation perturbée des récepteurs couplés aux protéines G, l'inflammation et le fonctionnement altéré de la cellule-T ont été mis en cause dans la physiopathologie de l'hypertension. Associée à ces procédés, la biodisponibilité des espèces réactives de l'oxygène (ERO), que l'on appelle le stress oxydatif, a augmenté en raison de l'excès de génération des ERO, des concentrations réduites d'oxyde nitrique (NO) et de la réduction de la capacité oxydative des systèmes cardiovasculaire et nerveux, et des reins. Même si le stress oxydatif n'est peut-être pas la seule étiologie de l'hypertension, il accentue l'augmentation de la pression artérielle en présence d'autres facteurs prohypertenseurs. Dans le système cardiovasculaire, les ERO jouent un rôle physiologique dans la maîtrise du fonctionnement endothélial, du tonus vasculaire et du fonctionnement cardiaque, et un rôle physiopathologique dans l'inflammation, l'hypertrophie, la prolifération, l'apoptose, la migration, la fibrose, l'angiogénèse et la raréfaction,tous d'importants procédés contribuant au dysfonctionnement endothélial et au remodelage cardiovasculaire dans l'hypertension. Une source importante d'ERO cardiovasculaires est une famille de nicotinamide adénine diphosphate (NADPH: nicotinamide adenine dinucleotique phosphate) oxydases (NOx1, NOx2, NOx4 et NOx5) non phagocytaires. D'autres sources incluent les enzymes mitochondriales, la xanthine oxydase et l' NO synthase (NOS) non couplé. Même si des données convaincantes provenant d'études animales établissent un lien de causalité au stress oxydatif dans la pathogénèse de l'hypertension, il n'y a encore aucune preuve solide démontrant que le stress oxydatif cause l'hypertension chez les humains. Cependant, les biomarqueurs de l'excès d'ERO augmentent chez les patients ayant de l'hypertension, et les lésions oxydatives sont importantes dans les mécanismes moléculaires associés aux lésions cardiovasculaires et rénales dans l'hypertension. Même si les essais cliniques ne sont pas parvenus à démontrer les effets antihypertenseurs bénéfiques des antioxydants, les stratégies qui combattent le stress oxydatif en ciblant les NOx de manière spécifique aux isoformes peuvent avoir un potentiel thérapeutique.