Right Ventricular Pacing With Mechanical Dyssynchrony Causes Apoptosis Interruptus and Calcium Mishandling

BackgroundMechanical dyssynchrony associated with rapid pacing induces cardiac cell stress and myocardial apoptotic pathway activation that has been implicated in the pathophysiology of left ventricular (LV) dysfunction. Effects of dyssynchrony per se are not fully understood. The objective of our study was to test whether ventricular dyssynchrony would elicit myocardial alterations in LV calcium handling regulation and cell survival or apoptosis signalling in right ventricular-paced swine.MethodsImplantation of pacemaker was performed under anaesthesia. Endocardial bipolar screw lead was inserted into the right jugular vein and positioned either in the right atrium or at the right ventricular (RV) apex. Swine were paced at 150 beats per minute for 3 weeks.ResultsCompared with right atrial pacing, RV pacing led to abnormal LV sarcoplasmic reticulum calcium uptake (315 ± 65 vs 155 ± 55 nmol/min/mg, P < 0.05) and LV calcium-handling protein expression, ie, 35% reduction in ryanodine receptor 2, 25% decline in sarcoplasmic reticulum Ca2+ ATPase, 70% increase in Na+/Ca2+ exchanger, and 10% increase in phospholamban. RV pacing also elicited activation of LV apoptotic cascades without nuclear apoptosis. So-called interrupted apoptosis was the result of increased expression of X-linked inhibitor of apoptosis protein. Apoptosis and calcium mishandling were documented in absence of depressed heart function (ejection fraction 62 ± 8% vs 57 ± 12%, in right atrial- and RV-paced hearts, respectively, P > 0.05).ConclusionsSlow rate RV pacing causes mechanical dyssynchrony and profound LV alterations in both apoptotic pathways and calcium handling in the early stages of pacing-induced cardiomyopathy.

RésuméIntroductionLa dyssynchronie mécanique associée à la stimulation rapide induit le stress des cellules cardiaques et l'activation de la voie de l'apoptose myocardique qui a été impliquée dans la pathophysiologie du dysfonctionnement ventriculaire gauche (VG). Les effets de la dyssynchronie elle-même ne sont pas complètement compris. L'objectif de notre étude était de vérifier si la dyssynchronie ventriculaire pouvait susciter les altérations myocardiques dans la régulation de la manipulation du calcium du VG et la survie cellulaire ou la signalisation apoptotique lors de la stimulation ventriculaire droite chez le porc.MéthodesL'implantation du stimulateur cardiaque était réalisée sous anesthésie. La sonde endocardique bipolaire à vis était insérée dans la veine jugulaire droite et positionnée soit dans l'oreillette droite ou à l'apex du ventricule droit (VD). Le porc était stimulé à 150 battements par minute durant 3 semaines.RésultatsComparativement à la stimulation de l'oreillette droite, la stimulation du VD menait au recaptage anormal du calcium par le réticulum sarcoplasmique du VG (315 ± 65 vs 155 ± 55 nmol/min/mg, P < 0,05) et à l'expression de la protéine de manipulation du calcium du VG, c'est-à-dire 35 % de réduction dans le récepteur de la ryanodine 2, 25 % de diminution dans l'ATPase Ca2+ du réticulum sarcoplasmique, 70 % d'augmentation dans l'échangeur Na+/Ca2+ et 10 % d'augmentation dans le phospholamban. La stimulation du VD suscitait aussi l'activation des cascades apoptotiques du VG sans l'apoptose nucléaire. L'apoptose dite interrompue était le résultat de l'augmentation de l'expression de la protéine inhibitrice de l'apoptose liée au chromosome X. L'apoptose et la mauvaise manipulation du calcium étaient documentées en l'absence de diminution du fonctionnement cardiaque (fraction d'éjection 62 ± 8 % vs 57 ± 12 %, à l'oreillette droite stimulée et au ventricule droit stimulé [cœur droit], respectivement, P > 0,05).ConclusionsUne stimulation lente du VD cause la dyssynchronie mécanique et les altérations profondes du VG dans les deux voies apoptotiques, et la manipulation du calcium à une étape précoce de la stimulation induit la cardiomyopathie.