| Article ID | Journal | Published Year | Pages | File Type |
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| 2727935 | Canadian Journal of Cardiology | 2009 | 9 Pages |
BackgroundHuman ‘new pressor protein’ (NPP), related to coagulation beta-factor XIIa (β-FXIIa), potently releases sympathoadrenal catecholamines in bioassay rats, with concurrent elevation of systolic and diastolic blood pressure (SBP/DBP) and heart rate (HR). Elevated plasma NPP/β-FXIIa levels in hypertensive anephric pediatric patients on hemodialysis associated with fluid status and blood pressure changes were previously reported, suggesting that NPP/β-FXIIa contributed to their hypertension.ObjectiveTo investigate the mechanism of action of NPP/β-FXIIa.MethodsHemodynamic and sympathoadrenal responses to NPP (20 μL plasma equivalent/rat) or coagulation β-FXIIa (300 ng/kg intravenously) were measured in rats treated with pentolinium (ganglion blockade [+GB]) and/or captopril (+CAP; angiotensin converting enzyme [ACE] inhibition).ResultsIn controls not receiving GB or CAP (–GB–CAP), NPP/ β-FXIIa raised plasma epinephrine (E) sixfold, SBP/DBP by 14/8 mmHg and HR by 15 beats/min. With blockade of the cholinergic pathway to the sympathoadrenal system (+GB), basal E, norepinephrine (NE), SBP, DBP and HR all dropped. However NPP/β-FXIIa remained capable of raising E 20-fold, NE fourfold, SBP/DBP by 27/11 mmHg and HR by 20 beats/min, suggesting that it acted through a ‘noncholinergic’ mechanism. With +CAP alone, NPP/β-FXIIa raised plasma E 18-fold, NE threefold, SBP/DBP by 29/8 mmHg and HR by 73 beats/min, implicating an ACE-regulated ‘peptidergic’ mechanism. Combining +GB with +CAP potentiated NPP/β-FXIIa actions further by raising E 50-fold, NE sevenfold, SBP/DBP by 55/20 mmHg and HR by 87 beats/min, strengthening the efficacy of this alternate pathway.ConclusionsThe cardiovascular effects of NPP/β-FXIIa are considerably mediated by a noncholinergic (peptidergic) ACE-regulated mechanism for sympathoadrenal catecholamine release that is enhanced by +GB and/or +CAP. Under inflammatory procoagulant conditions, endogenously produced NPP/β-FXIIa may interfere with the antihypertensive effects of ACE inhibition therapy.
HistoriqueLa « nouvelle protéine pressive » (NPP) humaine liée au facteur bêta XIIa de la coagulation (β-FXIIa) libère énormément de cathécholamines sympathoadrénergiques dans des essais biologiques sur des rats, conjointement à une élévation de la tension artérielle systolique et diastolique (TAS et TAD) et de la fréquence cardiaque (FC). On a déjà déclaré des taux plasmatiques élevés de la NPP et du β-FXIIa chez des patients pédiatriques anéphriques et hypertensifs sur hémodialyse, associés à des modifications de l’état liquidien et de la tension artérielle, laissant supposer que la NPP et le β-FXIIa contribuaient à leur hypertension.ObjectifExplorer le mécanisme d’action de la NPP et du β-FXIIa.MéthodologieLes auteurs ont mesuré les réponses hémodynamique et sympathoadrénergique à la NPP (20 μ/L d’équivalent plasma/rat) ou au β-FXIIa à la coagulation (300 ng/kg par voie intraveineuse) chez des rats traités au pentolinium (gangliobloqueur [GB]) ou au captopril (CAP; inhibition de l’enzyme de conversion de l’angiotensine [ECA]).RésultatsChez les sujets témoins qui ne prenaient ni GB ni CAP, la NPP et le β-FXIIa ont sextuplé l’adrénaline plasmatique et ont augmenté la TAS et la TAD de 14 mmHg et de 8 mmHg, respectivement, ainsi que la FC de 15 battements/min. Lorsque les voies cholinergiques vers le système sympathoadrénergique étaient bloquées (GB), tant l’adrénaline basale, la noradrénaline, la TAS, la TAD que la FC diminuaient. Cependant, la NPP et le β-FXIIa pouvaient encore multiplier l’adrénaline par vingt, quadrupler la noradrénaline, accroître la TAS et la TAD de 27 mmHg et de 11 mmHg, respectivement, et la FC de 20 battements/min, laissant supposer qu’elles fonctionnaient selon un mécanisme non cholinergique. Avec l’ajout de CAP seul, la NPP et le β-FXIIa multipliaient l’adrénaline par 18, triplait la noradrénaline, accroissait la TAS et la TAD de 29 mmHg et de 8 mmHg, respectivement, et la FC de 73 battements/min, mettant en cause un mécanisme peptidergique régulé par l’ECA. L’association de GB et de CAP stimulait l’action de la NPP et du β-FXIIa encore davantage, multipliant l’adrénaline par 50, la noradrénaline par sept, accroissant la TAS et la TAD de 55 mmHg et de 20 mmHg, respectivement, et la FC de 87 battements/min, ce qui renforce l’efficacité de cette autre voie.ConclusionsLes effets cardiovasculaires de la NPP et du β-FXIIa sont considérablement médiés par un mécanisme non cholinergique (peptidergique) régulé par l’ECA qui libère des catécholamines sympathoadrénergiques stimulées par les GB, le CAP ou ces deux médicaments. Dans des conditions procoagulantes inflammatoires, la NPP et le β-FXIIa à production endogène peuvent nuire aux effets antihypertenseurs de la thérapie aux inhibiteurs de l’ECA.
