Targeting the ailing endothelium – current concepts and future prospects

Endothelial dysfunction is an independent predictor of cardiovascular risk and is present in many diseases. It is characterized by altered endotheliummediated vasodilation, increased vascular reactivity, platelet secretion and aggregation, thrombus formation, increased permeability, leukocyte adhesion and monocyte migration. Molecular mechanisms contributing to these processes include increased expression of adhesion molecules, increased synthesis of proinflammatory and prothrombotic factors, increased endothelin-1 secretion and enhanced oxidative stress. Decreased nitric oxide (NO) bioavailability, due to reduced NO synthesis by endothelial NO synthase and increased NO consumption by reactive oxygen species, underlies many of the molecular changes associated with impaired endothelial function. Vasoactive agents, including angiotensin II and endothelin-1; hyperglycemia; increased asymmetric dimethylarginine, an endogenous NOS inhibitor; and hyperhomocysteinemia contribute to these processes. Techniques for assessing endothelial dysfunction include ultrasonographic measurement of flow-mediated vasodilation of peripheral arteries and plethysmographic measurement of forearm blood flow responses to vasoactive agents. Measurement of circulating levels of endothelial-derived proinflammatory and prothrombotic mediators are increasingly being used as surrogate markers of endothelial function. Preventing endothelial damage by applying nonpharmacological and pharmacological strategies may protect against cardiovascular disease and improve endothelial function in patients with vascular injury. The present review discusses the importance of the endothelium in health and disease, and focuses on strategies to prevent and treat endothelial dysfunction. In particular, novel NO-based therapies and the therapeutic potential of circulating endothelial progenitor cells are highlighted.

Le dysfonctionnement endothélial est un prédicteur autonome de risque cardiovasculaire et s’observe dans de nombreuses maladies. Il se caractérise par une altération de la vasodilatation à médiation endothéliale, une augmentation de la réactivité vasculaire, la sécrétion et l’agrégation plaquettaires, la formation d’un thrombus, l’augmentation de la perméabilité, l’adhérence leucocytaire et la migration monocytaire. Des mécanismes moléculaires contribuent à ce processus : une expression accrue des molécules d’adhérence, la synthèse accrue des facteurs proinflammatoires et prothrombotiques, la sécrétion accrue de l’endothéline-1 et l’augmentation du stress oxydatif. La diminution de la biodisponibilité du monoxyde d’azote (MA), causée par une réduction de la synthèse du MA par la synthase du MA endothélial et la consommation accrue de MA par les espèces d’oxygène réactif, sous-tend bon nombre des changements moléculaires associés à l’altération du fonctionnement endothélial. Les agents vasoactifs, y compris l’angiotensine II et l’endothéline-1, l’hyperglycémie, la dyméthylarginine asymétrique accrue, un inhibiteur des MA endogènes, et l’hyperhomocystéinémie contribuent à ces processus. Les techniques d’évaluation du dysfonctionnement endothélial incluent la mesure échographique de la vasodilatation flux-dépendante des artères périphériques et la mesure pléthysmographique des réponses du flux sanguin de l’avant-bras aux agents vasoactifs. La mesure des taux circulants de médiateurs pro-inflammatoires et prothrombiques dérivés de l’endothélium est de plus en plus utilisée comme marqueur auxiliaire du fonctionnement endothélial. Le fait de prévenir l’atteinte endothéliale par l’application de stratégies non pharmacologiques et pharmacologiques protégerait peut-être contre les maladies cardiovasculaires et améliorerait le fonctionnement endothélial chez les patients souffrant d’une atteinte vasculaire. La présente analyse expose l’importance de l’endothélium pour la santé et la maladie, et aborde les stratégies visant à prévenir et à traiter le dysfonctionnement endothélial. Notamment, on souligne les thérapies novatrices à base de MA et le potentiel thérapeutique des cellules précurseures endothéliales circulantes.