Statin-Associated Rhabdomyolysis: Is There a Dose-Response Relationship?

BackgroundStatins have a well-established role in prevention of vascular events but are associated with muscle-related adverse events. The dose relationship with these adverse events is unclear. We present an original analysis of Canadian and US case reports of statin-associated rhabdomyolysis with a focus on dose response. A typical clinical case is also summarized.MethodsAll cases of statin-associated rhabdomyolysis reported to Health Canada's Canadian Vigilance Program and to the US Food and Drug Administration's Adverse Event Reporting System from 2004-2008 were analyzed by severity and dose equivalence. Canadian national statin utilization data from 2002-2007 were used to estimate the dose-related incidence of rhabdomyolysis corrected for levels of utilization.ResultsThe clinical case illustrates well the potential severity of statin-induced rhabdomyolysis. Combined Canadian/US data revealed an average of 812 cases of statin-induced rhabdomyolysis reported annually with a mean patient age of 64.4 years (35.5% female). The worst outcomes reported were renal dysfunction in 17.0%, acute renal failure in 19.8%, dialysis in 5.2%, and death in 7.6%. Using 10 mg atorvastatin per day as the reference dose, the odds ratios of rhabdomyolysis were 3.8 (95% CI 2.3-6.6) for 40 mg/day atorvastatin dose equivalent and 11.3 (95% CI 6.4-20.4) for 80 mg/day atorvastatin dose equivalent.ConclusionsThe results of our adverse drug analysis suggest a dose-response relationship. Given the widespread use of statins, the ability to predict which patients will experience serious muscle-related harm is a research priority.

RésuméIntroductionLes statines ont un rôle bien établi dans la prévention d'évènements vasculaires, mais sont associées à des évènements musculaires indésirables pour lesquels la relation avec la dose est obscure. Nous présentons une analyse originale de rapports de cas canadiens et américains de rhabdomyolyse associée aux statines qui porte particulièrement sur la dose-réponse. Un résumé d'un cas clinique typique est aussi présenté.MéthodesTous les cas de rhabdomyolyse associée aux statines rapportés par le Programme Canada Vigilance de Santé Canada et par le U.S. Food and Drug Administration's Adverse Event Reporting System de 2004-2008 étaient analysés selon la gravité et l'équivalence de dose. Les données nationales canadiennes sur l'utilisation des statines de 2002-2007 ont été utilisées pour évaluer l'incidence corrigée de rhabdomyolyse liée à la dose selon les niveaux d'utilisation.RésultatsLes cas cliniques démontrent bien la gravité potentielle de la rhabdomyolyse induite par les statines. Les données canadiennes et américaines combinées rapportent annuellement une moyenne de 812 cas de rhabdomyolyse induite par les statines dont l'âge moyen des patients est de 64,4 ans (35,5 % de sexe féminin). Les résultats les plus graves rapportés étaient des dysfonctions rénales dans 17,0 % des cas, des insuffisances rénales aiguës dans 19,8 % des cas, des dialyses dans 5,2 % des cas et des décès dans 7,6 % des cas. En utilisant 10 mg par jour d'atorvastatin comme dose de référence, le risque relatif approché de rhabdomyolyse était de 3,8 (95 % CI 2,3-6,6) pour 40 mg/jour d'une dose équivalente d'atorvastatin et 11,3 (95 % CI 6,4-20,4) pour 80 mg/jour d'une dose équivalente d'atorvastatin.ConclusionsLes résultats de notre analyse sur les effets indésirables suggèrent une relation dose-réponse. Étant donné l'utilisation très répandue des statines, la capacité à prédire quels patients expérimenteront de sérieux dommages musculaires demeure une priorité de recherche.