Rapid vascular effects of steroids – a question of balance?

Steroid hormones such as aldosterone and estrogens have been increasingly appreciated as important physiological and pathophysiological regulators of cardiovascular functions. These actions are mediated in part by their ‘traditional’ steroid receptors – such as estrogen and mineralocorticoid receptors – via well-described transcriptional mechanisms. However, many of the effects of steroids occur over a time course not explained by these longer-term transcriptional mechanisms. These more rapid actions have been shown to have important effects on vascular reactivity and a wide range of second messengers and enzymes.Elucidating the mechanisms and biological impact of these rapid steroid effects has been confounded by our lack of appreciation of the cell types on which these steroids were mediating their rapid effects, and the receptor(s) with which they were interacting. Emerging insights from studies of the rapid vascular effects of both aldosterone and estradiol are helping to clarify these mechanisms.For aldosterone, its rapid effects on vascular reactivity have been variably described as vasodilator, vasoconstrictor or nonexistent. Recent studies have indicated that the net effect of aldosterone on vascular reactivity is dependent on its opposing actions, mediating vasodilation via an endothelial-dependent mechanism and/or vasoconstriction via a direct smooth muscle effect. Both of these mechanisms appear to be phosphoinositide-3 kinase dependent. Thus, appreciating the rapid vascular effects of aldosterone on a given vascular bed is likely to be dependent on appreciating the relative contribution of its endothelial versus its direct vascular smooth muscle effects. Furthermore, a shift in this balance of endothelial to vascular smooth muscle-mediated effects may be important in vascular dysregulation in hypertension and atherosclerotic disease.Studies elucidating the rapid vascular effects of estrogen on the mitogen-activated protein kinase (MAP), extracellular signal-regulated kinase (ERK) and its consequent effects on apoptosis have helped us understand the concept that the variability in directionality of rapid steroid responses may, in part, be related to their interactions with receptor systems mediating opposing effects. For estradiol, we have shown rapid effects via classical estrogen receptors inhibiting ERK activation and, consequently, apoptosis. In contrast, expression of G protein-coupled receptor 30 (GPR30), a recently appreciated G protein-coupled receptor implicated in mediating the rapid cellular effects of estrogen, mediates diametrically opposed effects – stimulation of ERK and proapoptotic effects. A shift in the balance of estrogen receptor versus GPR30 regulation with aging, hypertension and/or atherosclerotic disease might critically shift the balance of beneficial versus harmful effects of estrogen on the vasculature.

On comprend de plus en plus que des hormones stéroïdes comme l’aldostérone et les œstrogènes sont d’importants régulateurs physiologiques et physiopathologiques des fonctions cardiovasculaires. Ces actions sont médiées en partie par leurs récepteurs stéroïdiens « classiques », tels que l’œstrogène et les récepteurs minéralocorticoïdes, par des mécanismes de transcription bien décrits. Cependant, bon nombre des effets des stéroïdes se produisent pendant une période qui ne s’explique pas par ces mécanismes de transcription à long terme. Il est démontré que ces actions plus rapides ont des effets importants sur la réactivité vasculaire et sur toute une série de messagers et d’enzymes secondaires.L’élucidation des mécanismes et des conséquences biologiques de ces effets stéroïdiens rapides est compliquée par la méconnaissance des types de cellules sur lesquelles ces stéroïdes assuraient la médiation de leurs effets rapides, ainsi que des récepteurs avec lesquels ils interagissaient. Des aperçus émergents provenant d’études sur les effets vasculaires rapides de l’aldostérone et de l’estradiol contribuent à clarifier ces mécanismes.Les effets rapides de l’aldostérone sur la réactivité vasculaire sont parfois décrits comme vasodilatateurs, comme vasoconstricteurs ou comme non existants. Selon des études récentes, l’effet net de l’aldostérone sur la réactivité vasculaire dépend de ses actions opposées, la médiation de la vasodilatation par un mécanisme endothélial ou la vasoconstriction par un effet direct du muscle lisse. Ces deux mécanismes semblent dépendre de la phosphoïnositide-3 kinase-dépendante. Ainsi, pour comprendre les effets vasculaires rapides de l’aldostérone sur un lit vasculaire donné, il faut probablement comprendre la contribution relative de ses effets endothéliaux par rapport à ses effets vasculaires directs sur le muscle lisse. De plus, un changement dans l’équilibre des effets vasculaires par rapport aux effets vasculaires médiés par le muscle lisse pourrait jouer un rôle important dans la dysrégulation vasculaire observée en cas d’hypertension et de maladie athéroscléreuse.Les études visant à élucider les effets vasculaires rapides de l’œstrogène sur la protéine kinase activée par mitogène (PAM), la kinase régulée par signal extracellulaire (KRE) et ses effets corollaires sur l’apoptose contribuent à la compréhension du concept de variabilité dans la directionalité des réponses stéroïdiennes rapides qui seraient partiellement liées à leurs interactions avec des systèmes récepteurs médiant des effets opposés. Pour ce qui est de l’estradiol, les auteurs ont démontré des effets rapides par les récepteurs d’œstrogène classiques qui inhibent l’activation de la KRE et, par conséquent, l’apoptose. Par contre, l’expression du récepteur 30 couplé à la protéine G (GPR30), un récepteur couplé à la protéine G récemment reconnu dans la médiation des effets cellulaires rapides de l’œstrogène, provoque la médiation d’effets diamétralement opposés, soit la stimulation de la KRE et des effets proapoptotique. Un changement dans l’équilibre du récepteur de l’œstrogène par rapport à la régulation de la GPR30 causée par le vieillissement, l’hypertension ou la maladie athéroscléreuse pourrait modifier considérablement l’équilibre entre les effets bénéfiques et néfastes de l’œstrogène sur le système vasculaire.