Nouveaux anticoagulants : revue critique des essais cliniques

RésuméPour prescrire de façon optimale les nouveaux anticoagulants (NACO) pour la prévention des événements thromboemboliques (ETE) sur fibrillation atriale (FA), il est nécessaire de comprendre la méthodologie des études cliniques.Cette analyse doit concerner la recherche de dose optimale, étape essentielle à la compréhension des schémas posologiques à prescrire ou l’évaluation du rapport bénéfices/risques des NACOs en phase III. Dans la mesure où il est difficile de trouver un critère de substitution cliniquement pertinent pour la FA, les doses optimales des NACOs ont été estimées soit lors d’études de dose spécifique à la FA (dabigatran et edoxaban), soit à partir d’études de dose réalisées dans le traitement des thromboses veineuses profondes (rivaroxaban et apixaban). Les NACOs sont ainsi prescrits à doses fixes sans adaptation posologique liée à un suivi biologique mais un ajustement posologique est recommandé selon certaines caractéristiques des patients (âge, fonction rénale, poids) á partir de modélisations pharmacocinétiques.Le comparateur choisi pour l’ensemble des NACOs correspondait à un traitement antivitamine K (AVK) en accord avec l’ensemble des recommandations dans la FA. Cependant, dans la mesure où 50% des patients éligibles aux AVK n’en reçoivent pas en pratique, une étude a été réalisée avec l’apixaban versus aspirine chez ces patients ne pouvant recevoir un AVK. Dans cet article seront également discutes l’impact d’une étude réalisée en double aveugle ou en ouvert dans cette indication, les hypothèses de non-infériorité et de supériorité et la place des analyses en intention de traitement et perprotocole selon les hypothèses testées.

SummaryTo prescribe optimally new oral anticoagulants (NACO) for stroke prevention in atrial fibrillation (AF), it is necessary to understand the methodology used in the clinical trials involving these new treatments. This analysis should involve the dose-finding studies, an essential step in understanding the regimens to prescribe or the phase III studies evaluating the risk-benefit ratio of NACO.Given that it is difficult to find a clinically relevant surrogate endpointf for AF, optimal doses of NACO were estimated from specific dose-finding studies in AF (dabigatran and edoxaban) or from dose-finding studies involving patients with deep vein thrombosis (rivaroxaban and apixaban). New oral anticoagulants are prescribed at a fixed dose without biological monitoring but dose adjustment is recommended for certain patient characteristics (older age, reduced renal function, low body weight). These dose adjustments are based on pharmacokinetic modelling.The comparator chosen for all NACO corresponded to a vitamin K antagonist (VKA) in accordance with all of the recommendations for AF. However, 50% of patients eligible for VKA, do not receive them in clinical practice so, a study was conducted with apixaban versus aspirin in patients who cannot receive VKA. This article will also discuss the impact of double-blind or open methodology in this indication, the assumptions of non-inferiority and superiority and the role of intention to treat analysis and per protocol according to the hypotheses tested.