The Ups and Downs of Genetic Diagnosis of Hypertrophic Cardiomyopathy

Massive DNA sequencing, also known as next-generation sequencing, has revolutionized genetic diagnosis. This technology has reduced the effort and cost needed to analyze several genes simultaneously and has made genetic evaluation available to a larger number of patients. In hypertrophic cardiomyopathy, genetic analysis has increased from the 3 main genes implicated in the disease (MYH7, MYBPC3, TNNT2) to sequencing of more than 20 related genes. Despite the advantages of acquiring this additional information, many patients show variants of uncertain significance (mainly amino acid changes), which may also be present in at least 1 healthy control undergoing genome sequencing. This will be a dead-end situation unless the variant can be demonstrated to be associated with the disease in the patient's family. In the absence of clear evidence that these variants are truly pathogenic, they cannot be used for reliable genetic counselling in family members. Massive sequencing also enables identification of new candidate genes, but again, the problem of variants of uncertain significance limits the success of these assessments.

ResumenLa secuenciación masiva (o de nueva generación) del ácido desoxirribonucleico ha revolucionado el diagnóstico genético. Esta tecnología reduce el trabajo y el coste necesarios para el análisis simultáneo de muchos genes, lo que hace que más pacientes puedan acceder a un estudio genético. En el caso de la miocardiopatía hipertrófica, se ha pasado de analizar los tres genes principales (MYH7, MYBPC3, TNNT2) a secuenciar más de veinte genes. A pesar de las ventajas que esto representa en términos de información, muchos pacientes presentan variantes de significado incierto (fundamentalmente cambios de aminoácido) que están también en al menos uno de los controles cuyo genoma se ha secuenciado. Esta situación aboca a un «callejón sin salida» en caso de que no se pueda demostrar que esas variantes segregan con la enfermedad en la familia del paciente. En ausencia de evidencia clara de que sean realmente patogénicas, no se podrán emplear para un consejo genético fiable a los familiares del paciente. Finalmente, la secuenciación masiva también permite identificar nuevos genes candidatos pero, una vez más, el problema de las variantes de significado incierto limita el éxito de estos estudios.