Multimarker Strategy for Heart Failure Prognostication. Value of Neurohormonal Biomarkers: Neprilysin vs NT-proBNP

Introduction and objectivesNeprilysin breaks down numerous vasoactive peptides. The soluble form of neprilysin, which was recently identified in heart failure, is associated with cardiovascular outcomes. Within a multibiomarker strategy, we directly compared soluble neprilysin and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide as risk stratifiers in a real-life cohort of heart failure patients.MethodsSoluble neprilysin, N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, ST2, and high-sensitivity troponin T levels were measured in 797 consecutive ambulatory heart failure patients followed up for 4.7 years. Comprehensive multivariable analyses and soluble neprilysin vs N-terminal pro-B-type natriuretic peptide head-to-head assessments of performance were performed. A primary composite endpoint included cardiovascular death or heart failure hospitalization. A secondary endpoint explored cardiovascular death alone.ResultsMedian soluble neprilysin and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide concentrations were 0.64 ng/mL and 1187 ng/L, respectively. Both biomarkers significantly correlated with age (P < .001) and ST2 (P < .001), but only N-terminal pro-B-type natriuretic peptide significantly correlated with estimated glomerular filtration rate (P < .001), body mass index (P < .001), left ventricular ejection fraction (P = .02) and high-sensitivity troponin T (P < .001). In multivariable Cox regression analyses, soluble neprilysin remained independently associated with the composite endpoint (hazard ratio = 1.14; 95% confidence interval, 1.02-1.27; P = .03) and cardiovascular death (hazard ratio = 1.15; 95% confidence interval, 1.01-1.31; P = .04), but N-terminal pro-B-type natriuretic peptide did not. The head-to-head soluble neprilysin vs N-terminal pro-B-type natriuretic peptide comparison showed good calibration and similar discrimination and reclassification for both neurohormonal biomarkers, but only soluble neprilysin improved overall goodness-of-fit.ConclusionsWhen added to a multimarker strategy, soluble neprilysin remained an independent prognosticator, while N-terminal pro-B-type natriuretic peptide lost significance as a risk stratifier in ambulatory patients with heart failure. Both biomarkers performed similarly in head-to-head analyses.

ResumenIntroducción y objetivosLa neprilisina degrada numerosos péptidos vasoactivos. La forma soluble de neprilisina, que se ha identificado recientemente en la insuficiencia cardiaca, se asocia con eventos cardiovasculares. Se compararon de manera directa la neprilisina soluble y la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral como estratificadores de riesgo, dentro de una estrategia multimarcadores, en una cohorte de pacientes con insuficiencia cardiaca de la práctica clínica real.MétodosSe determinaron las concentraciones de neprilisina soluble, la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral, ST2 y troponina T de alta sensibilidad en 797 pacientes ambulatorios consecutivos con insuficiencia cardiaca seguidos durante 4,7 años. Se llevaron a cabo análisis multivariables exhaustivos y se realizaron comparaciones directas de neprilisina soluble frente a la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral mediante estadísticas de rendimiento. El objetivo final principal fue el compuesto por muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca. Un objetivo secundario exploró la muerte cardiovascular sola.ResultadosLas medianas de concentración de neprilisina soluble y la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral fueron de 0,64 ng/mL y 1.187 ng/l respectivamente. Ambos biomarcadores presentaron una correlación significativa con la edad (p < 0,001) y las cifras de ST2 (p < 0,001), pero solo la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral mostró una correlación significativa con el filtrado glomerular estimado (p < 0,001), el índice de masa corporal (p < 0,001), la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (p = 0,02) y la troponina T de alta sensibilidad (p < 0,001). En los análisis de regresión de Cox multivariables, la neprilisina soluble continuó mostrando una asociación independiente con el objetivo compuesto (hazard ratio = 1,14; intervalo de confianza del 95%, 1,02-1,27; p = 0,03) y la muerte cardiovascular (hazard ratio = 1,15; intervalo de confianza del 95%, 1,01-1,31; p = 0,04), pero no así la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral. La comparación directa de la neprilisina soluble con la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral puso de manifiesto buena calibración y discriminación y reclasificación similares con ambos biomarcadores neurohormonales, pero solo la neprilisina soluble mejoró la bondad de ajuste global.ConclusionesLa neprilisina soluble mantuvo el valor pronóstico independiente al incluirlo en una estrategia multimarcadores, mientras que la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral perdió la significación en la estratificación del riesgo en los pacientes ambulatorios con insuficiencia cardiaca. Ambos biomarcadores obtuvieron medidas de rendimiento similares en los análisis de comparación directa.