Identification of Candidate Genes for Congenital Ventricular Septal Defects With HSA22q11 Loss of Heterozygosity

Introduction and objectivesVentricular septal defect (VSD) is one of the major forms of congenital heart disease (CHD) in individuals with Homo sapiens chromosome 22q11 (HSA22q11) deletion syndrome. The objective was to identify candidate genes associated with VSD located within HSA22q11 by analyzing loss of heterozygosity (LOH) using microsatellite genotyping and by gene dosage analysis in 7 candidate genes.MethodsThe study involved 82 families with CHD, which included 261 individuals (85 patients and 176 siblings and parents). All were screened for LOH in the HSA22q11 region by microsatellite (n=10) genotyping. Bioinformatic strategies were used to characterize 7 candidate genes located within this region in greater detail. Quantitative polymerase chain reaction analysis was used to determine the dosages of the 7 candidate genes in 16 patients with LOH of HSA22q11.ResultsOverall, 42 out of 85 patients (49.4%) with CHD had at least 1 LOH in the HSA22q11 region. Moreover, LOH of HSA22q11 was found in 17 out of 29 patients with a VSD and in 3 out of 4 families with 2 offspring affected by CHD. Dosage analysis of the 7 candidate genes showed recurrent heterozygous deletion of HIRA, GNB1L, and TUBA8 genes in 16 VSD patients with a LOH of HSA22q11.ConclusionsMicrosatellite genotyping identified LOH of HSA22q11 in several types of CHD. Heterozygous deletion of HIRA, GNB1L, or TUBA8 genes might play an important role in ventricular septum development. Since CHD can be a familial disease, screening the siblings of a proband for LOH of HSA22q could be valuable for early diagnosis and treatment.

Introducción y objetivosLa comunicación interventricular (CIV) es una de las principales formas de cardiopatía congénita (CPC) en los individuos con el síndrome de deleción del cromosoma 22q11 del Homo sapiens (HSA22q11). Con objeto de identificar los genes candidatos situados en el HSA22q11 asociados a la CIV, se analizó la pérdida de heterocigosis (LOH) mediante determinación del genotipo de microsatélites y análisis de dosis de 7 genes candidatos.MétodosSe investigó a un total de 82 familias con CPC, en las que había 261 individuos (85 pacientes, 176 hermanos y progenitores). Se efectuó un examen de detección de la LOH en la región HSA22q11 mediante determinación del genotipo de microsatélites (n = 10). Las estrategias de bioinformática permitieron caracterizar más detalladamente 7 genes candidatos situados en esa región. Se aplicaron reacciones en cadena de polimerasa cuantitativas para el análisis de dosis a siete genes candidatos de 16 pacientes con LOH de HSA22q11.ResultadosEn 42 (49,4%) de los 85 pacientes con CPC se identificó la presencia de al menos una LOH en la región HSA22q11. Se observaron LOH de HSA22q11 en 17 de 29 pacientes con CIV y en 3 de 4 familias con ambos hijos afectados por CPC. El análisis de dosis realizado para siete genes candidatos indicó una deleción heterocigota recurrente de los genes HIRA, GNB1L y TUBA8 en 16 pacientes con CIV que presentaban LOH de HSA22q11.ConclusionesLa determinación del genotipo de microsatélites identificó la LOH de HSA22q11 en varios tipos de CPC. La deleción heterocigota de los genes HIRA, GNB1L o TUBA8 podría desempeñar un papel importante en el desarrollo del tabique ventricular. Dado que la CPC puede ser una enfermedad familiar, el examen de detección de LOH de HSA22q en los hermanos del caso índice será útil para un diagnóstico y un tratamiento precoces.