New avenues for the pharmacological management of type 2 diabetes: An update

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is one of the most troubling chronic disease regarding the huge number of new cases diagnosed annually worldwide. Currently available oral antidiabetic drugs (OADs) attempt to correct the underlying pathophysiological dysfunctions leading to T2DM: insulin resistance for the insulin sensitizers (metformin and thiazolidinediones), and impaired insulin secretion for the insulin secretagogues (sulfonylureas, glinides and more recently incretin mimetics). Incretin-based therapies include GLP-1 receptor agonists that provide pharmacologic levels of GLP-1 receptor stimulation beyond those that would occur from the action of the native hormone alone, and dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) inhibitors that preserve endogenous GLP-1 by decreasing its degradation by the DPP-4 enzyme. In 2012, the development of new OADs aims to target untapped pathophysiological aspects of the disease (kidney homeostasis, glucagon signalling, chronic low-grade inflammation) for tailoring glycaemic control in T2DM. SGLT-2 inhibitors are the most advanced new OADs that lower HbA1C by increasing glycosuria and lead to a moderate weight loss. Although there is genuine hope that the range of OADs can be extended, a long-term evaluation of side effects and true clinical benefits is necessary.

RésuméLe diabète de type 2 (DT2) représente l’une des maladies chroniques les plus préoccupantes, en regard du nombre exponentiel de nouveaux cas diagnostiqués chaque année dans le monde. Les thérapies hypoglycémiantes orales actuellement disponibles tentent de corriger les dysfonctionnements métaboliques qui caractérisent la maladie : « insulinorésistance », pour les traitements insulinosensibilisateurs (metformine et glitazones), et « insulinopénie relative » pour les traitements insulinosécrétagogues tels que les sulfamides hypoglycémiants, les glinides, et plus récemment les incrétinomimétiques. Ces derniers comprennent les agonistes du récepteur aux GLP-1 qui permettent d’obtenir des taux pharmacologiques supérieurs à ceux du GLP-1 endogène seul pour stimuler son récepteur spécifique, et les inhibiteurs de la dipeptidyl-peptidase 4 (DPP-4) qui s’opposent à la dégradation du GLP-1 endogène habituellement médiée par cette enzyme. En 2012, les traitements hypoglycémiants en cours d’évaluation dans le DT2 ciblent de nouveaux axes physiopathologiques jusqu’alors inexploités (homéostasie glucidique rénale, signalisation du glucagon, inflammation chronique) afin d’optimiser le contrôle glycémique, Les inhibiteurs de SGLT2 représentent, à ce stade, les molécules les plus avancées dans leur développement. Bien que l’éventail de ces nouvelles molécules soit large, une évaluation sur le long terme des effets indésirables et du réel bénéfice clinique est nécessaire.