Clinical genetics of Kallmann syndrome

RésuméLe syndrome de Kallmann-de Morsier associe hypogonadisme hypogonadotrope et anosmie. Il se caractérise par une hétérogénéité à la fois génétique et phénotypique. Les mutations du gène KAL1, qui code une glycoprotéine de la matrice extracellulaire (anosmine-1), sont responsables de la forme récessive liée au chromosome X de ce syndrome (KAL1). Des mutations de FGFR1, qui code le premier des quatre récepteurs des facteurs de croissance fibroblastique ou, plus rarement, de FGF8, qui code l’un de ces facteurs de croissance, sont impliquées dans une forme autosomique dominante à pénétrance incomplète (KAL2). Des mutations de PROKR2, qui code un des deux récepteurs des prokinéticines, ou de PROK2, qui code une des deux prokinéticines, sont présentes à l’état hétérozygote, homozygote, ou hétérozygote composite chez certains patients: ces deux gènes sont vraisemblablement impliqués à la fois dans une forme monogénique autosomique récessive (KAL3) et dans des formes digéniques ou oligogéniques du syndrome. Les mutations dans les cinq gènes sus-mentionnés rendent compte de moins de 30% des cas de syndrome de Kallmann, et d’autres gènes restent donc à identifier. Enfin, ce syndrome peut aussi faire partie de maladies pléiotropes du développement, en particulier du syndrome CHARGE, qui résulte dans la plupart des cas de néomutations dans le gène CHD7 codant pour une protéine de liaison à l’ADN.

The Kallmann syndrome (KS) combines hypogonadotropic hypogonadism (HH) with anosmia. This is a clinically and genetically heterogeneous disease. KAL1, encoding the extracellular glycoprotein anosmin-1, is responsible for the X chromosome-linked recessive form of the disease (KAL1). Mutations in FGFR1 or FGF8, encoding fibroblast growth factor receptor-1 and fibroblast growth factor-8, respectively, underlie an autosomal dominant form with incomplete penetrance (KAL2). Mutations in PROKR2 and PROK2, encoding prokineticin receptor-2 and prokineticin-2, have been found in heterozygous, homozygous, and compound heterozygous states. These two genes are likely to be involved both in autosomal recessive monogenic (KAL3) and digenic/oligogenic KS transmission modes. Mutations in any of the above-mentioned KS genes have been found in less than 30% of the KS patients, which indicates that other genes involved in the disease remain to be discovered. Notably, KS may also be part of pleiotropic developmental diseases including CHARGE syndrome; this disease results in most cases from neomutations in CHD7 that encodes a chromodomain helicase DNA-binding protein.