Inherited defects of thyroid hormone metabolism

RésuméLe métabolisme intracellulaire des hormones thyroïdiennes et la disponibilité en l’hormone active, la triiodothyronine, sont régulés par trois sélénoprotéines iodothyronine désiodases (Ds). Alors que les modifications acquises de l’activité des désiodases sont courantes, leurs altérations héréditaires n’ont pas encore été identifiées chez les humains. Le sélénium (Se) est un oligoélément essentiel indispensable pour la biosynthèse des sélénoprotéines et la selenocysteine insertion sequence (SECIS) binding proteine 2 (SBP2) représente un facteur clé de transactivation pour l’insertion de la sélénocystéine au sein des sélénoprotéines. En 2005, nous avons rapporté les premières mutations du gène SBP2 dans les familles où les probants présentaient un retard de croissance transitoire, associé à des altérations des tests de la fonction thyroïdienne : baisse de triiodothyronine (T3), augmentation de thyroxine (T4) et de T3 inverse (rT3) et léger accroissement de TSH. Les enfants atteints étaient soit homozygotes, soit hétérozygotes composites pour la mutation du gène SBP2; le phénotype relativement discret était lié à un déficit partiel de la protéine SBP2 affectant l’expression d’une sous-population de sélénoprotéines. Les études in vivo de ces sujets ont exploré les effets de la supplémentation en sélénoprotéines et en hormones thyroïdiennes. Les expérimentations in vitro ont apporté des informations nouvelles sur les effets des mutations de SBP2. Un phénotype plus large et plus complexe a été mis en lumière par l’identification ultérieure de trois nouveaux cas issus de différentes familles porteuses de mutations du gène SBP2. Ces mutations sont responsables d’un déficit sévère de SBP2 résultant d’une réduction de la synthèse de la plupart des 25 sélénoprotéines humaines identifiées. Dans cette revue, nous synthétisons la présentation clinique des mutations SBP2, leur effet sur la fonction de SBP2 et leurs conséquences délétères pour la synthèse et la fonction de la sélénoprotéine.

Intracellular metabolism of thyroid hormone and availability of the active hormone, triiodothyronine is regulated by three selenoprotein iodothyronine deiodinases (Ds). While acquired changes in D activities are common, inherited defects in humans have not been identified. Selenium (Se) is an essential trace element required for the biosynthesis of selenoproteins, and selenocysteine insertion sequence (SECIS) binding protein 2 (SBP2) represents a key trans-acting factor for the cotranslational insertion of selenocysteine into selenoproteins. In 2005 we reported the first mutations in the SBP2 gene in two families in which the probands presented with transient growth retardation associated with abnormal thyroid function tests, low triiodothyronine (T3), high thyroxine (T4) and reverse T3, and slightly elevated thyrotropin. Affected children were either homozygous or compound heterozygous for SBP2 gene mutations and the relatively mild phenotype was due to partial SBP2 deficiency, affecting the expression of a subset of selenoproteins. In vivo studies of these subjects have explored the effects of Se and thyroid hormone supplementation. In vitro experiments have provided new insights into the effect of SBP2 mutations. A broader and more complex phenotype was brought to light by the subsequent identification of three new cases from different families with SBP2 gene mutations. These mutations caused a severe SBP2 deficiency resulting in reduced synthesis of most of the 25 known human selenoproteins. Here we summarize the clinical presentation of SBP2 mutations, their effect on SBP2 function and downstream consequences for selenoprotein synthesis and function.