Effet antitumoral des inhibiteurs du signal de prolifération

RésuméLa protéine mammalian target of rapamycin (mTOR) est impliquée dans la croissance cellulaire, en particulier lors du développement et de la progression tumorale. Son action est dépendante de facteurs oncogéniques bien connus qui régulent la croissance cellulaire tumorale et la progression du cycle cellulaire, en réponse aux stimuli extracellulaires. Sirolimus, temsirolimus et évérolimus sont des inhibiteurs spécifiques de la mTOR qui ont été initialement caractérisés par leurs effets antifungique et immunosuppresseur, mais qui également sont capables d’inhiber la croissance de cellules tumorales, l’invasion tumorale et la dissémination métastatique, et peuvent induire l’apoptose. De plus, les inhibiteurs de la mTOR exercent une puissante activité anti-angiogénique par le contrôle de la transduction du signal induit par le vascular endothelial growth factor. L’effet antitumoral des inhibiteurs de la mTOR, en monothérapie ou en combinaison avec des inhibiteurs de tyrosine kinase ou des médicaments cytotoxiques, a été largement suggéré dans des études précliniques, en particulier des modèles animaux. Les premières études cliniques ont montré que l’utilisation des inhibiteurs de la mTOR était associée à une tolérance acceptable. Actuellement, de nombreux essais cliniques sont en cours dans différents types de cancer, habituellement selon des schémas d’administration discontinue, pour éviter un effet immunossupresseur délétère. L’utilisation des inhibiteurs de la mTOR dans le contexte de la transplantation d’organe pourrait avoir un intérêt tout particulier, dans des stratégies curative ou préventive, pour le traitement de la récidive du carcinome hépatocellulaire ou des cancers de novo.

SummaryThe mammalian target of rapamycin (mTOR) is implicated in cell growth especially during cancer development and progression. Its action is dependent on well known oncogenic pathways that regulate tumor cell growth and cell cycle progression, in response to different stimuli. Sirolimus, temsirolimus and everolimus are specific inhibitors of mTOR that have originally been characterized by their antifungal and immunosuppressive properties, but also significantly inhibit cancer cells’proliferation, invasion, and metastasis, and promote apoptosis. In addition, mTOR inhibitors display potent antiangiogenic properties by the suppression of vascular endothelial growth factor signal transduction. The antitumoral effects of mTOR inhibitors, as a monotherapy or in combination with tyrosine kinase inhibitors or usual cytotoxic agents, have been extensively suggested in preclinical studies, including animal models. In a clinical setting, preliminary reports have demonstrated that mTOR inhibitors use is associated with an acceptable safety profile. Currently, mTOR inhibitors are tested in multiple trials and various cancer types, usually in intermittent schedules to avoid significant immunosuppression. Of particular interest is the use of mTOR inhibitors in the field of organ transplantation, including liver transplantation, in preventive or curative strategies, for the treatment of recurrent hepatocellular carcinoma and de novo post-transplantation malignancies.