Phenotypic expression of ferroportin disease in a family with the N144H mutation

SummaryFerroportin is a putative transmembrane channel involved in the exit of iron out of the enterocytes, the macrophages and the hepatocytes. Mutations in the human gene coding ferroportin have been linked to an unusual form of iron overload, now referred to as “hemochromatosis type IV” or “ferroportin disease” characterized by a prevalent iron overload of macrophages and liver Küpffer cells. We report four patients from a same family with ferroportin disease associated with the N144H mutation. We show that in this family the mutation which is fully penetrant, may act through an increased iron export from macrophages as suggested by the unexpected absence of iron overload in the spleen and bone marrow detected by magnetic resonance imaging, that it co-segregates with a phenotype close to the classical form of HFE-associated hemochromatosis and was associated, in the oldest patient, with the development of hepatocellular carcinoma in a non cirrhotic liver. Our findings illustrate the existence of a genotype-phenotype relationship in “ferroportin disease”, suggest that MRI may be useful in determining this phenotype and show that hepatocellular carcinoma may occur in these patients even without cirrhosis. This observation justifies careful follow-up of this subgroup of patients.

RésuméLa ferroportine serait un canal transmembranaire participant à l’extériorisation du fer des entérocytes, des macrophages et des hépatocytes. Des mutations du gène humain codant la ferroportine ont été associées à une forme inhabituelle de surcharge en fer, actuellement appelée « hémochromatose de type IV » ou « maladie liée à la ferroportine » caractérisée par une surcharge en fer principalement au niveau des macrophages et des cellules de Küpffer. Nous rapportons quatre patients d’une même famille atteinte de la maladie liée à la ferroportine associée à la mutation N144H de ce gène. Nous montrons que la mutation a une pénétrance complète dans cette famille et se traduit par une augmentation de l’extériorisation du fer des macrophages, comme le suggère l’absence inattendue de surcharge en fer au niveau de la rate et de la moelle osseuse sur l’imagerie par résonance magnétique. Par ailleurs, nous montrons que l’expression de cette mutation est associée à un phénotype classique d’hémochromatose liée à HFE et, chez le patient le plus âgé, elle est aussi associée à un carcinome hépatocellulaire sur foie non cirrhotique. Nos résultats confirment l’existence d’une relation phénotype-génotype de la maladie liée à la ferrroportine, suggèrent que l’IRM peut contribuer à la caractérisation du phénotype et montrent que l’évolution vers un carcinome hépatocellulaire est possible même sans cirrhose, justifiant un suivi particulier de ce sous-groupe de patients.