Clinical ResearchExome Sequencing Identifies a Novel Variant in ACTC1 Associated With Familial Atrial Septal Defect

BackgroundThe genetics of congenital heart disease (CHD) remain incompletely understood. Exome sequencing has been successfully used to identify disease-causing mutations in familial disorders in which candidate gene analyses and linkage mapping have failed.MethodsWe studied a large family characterized by autosomal dominant isolated secundum atrial septal defect (ASD) (MIM No. 612794). Candidate gene resequencing and linkage analysis were uninformative.ResultsWhole-exome sequencing of 2 affected family members identified 44 rare shared variants, including a nonsynonymous mutation (c.532A>T, p.M178L, NM_005159.4) in alpha-cardiac actin (ACTC1). This mutation was absent from 1834 internal controls as well as from the 1000 Genomes and the Exome Sequencing Project (ESP) databases, but predictions regarding its effect on protein function were divergent. However, p.M178L was the only rare mutation segregating with disease in our family.ConclusionsOur results provide further evidence supporting a causative role for ACTC1 mutations in ASD. Massively parallel sequencing of the exome allows for the detection of novel rare variants causing CHD without the limitations of a candidate gene approach. When mutation prediction algorithms are not helpful, studies of familial disease can help distinguish rare pathologic mutations from benign variants. Consideration of the family history can lead to genetic insights into CHD.

RésuméIntroductionLa génétique de la cardiopathie congénitale semble mal comprise. Le séquençage de l'exome a été utilisé avec succès pour détecter les mutations causant l'affection lors de maladies familiales où les analyses du gène candidat et la carte de liaison ont échoué.MéthodesNous avons étudié une famille élargie caractérisée par la communication interauriculaire isolée de type ostium secundum à transmission autosomique dominante (CIA; no MIM 612794). Le reséquençage du gène candidat et les analyses de liaison étaient peu informatifs.RésultatsLe séquençage de l'exome entier de 2 membres atteints de la famille a révélé le partage de 44 variants rares, y compris une mutation non synonyme (c.532A>T, p.M178L, NM_005159.4) de l'actine alpha-cardiaque (ACTC1). Cette mutation était absente chez les 1834 témoins internes ainsi que des bases de données 1000 Genomes et Exome Sequencing Project (ESP), mais les prédictions de son effet sur le fonctionnement des protéines divergeaient. Cependant, p.M178L était la seule mutation rare ségrégeant avec la maladie dans notre famille.ConclusionNos résultats fournissent davantage de données soutenant le rôle causal des mutations ACTC1 lors de CIA. Le séquençage massivement parallèle de l'exome permet la détection de nouveaux variants rares causant la cardiopathie congénitale sans les limites de l'approche du gène candidat. Lorsque les algorithmes de prédiction des mutations ne sont pas utiles, les études sur les maladies familiales peuvent aider à distinguer les mutations pathologiques rares des variants bénins. La considération des antécédents familiaux peut mener à des découvertes génétiques sur la cardiopathie congénitale.