Pathophysiology of Glucocorticoid Signaling

Les glucocorticoïdes (GC) exercent de nombreux effets dans l'organisme, et sont impliqués dans le développement, le métabolisme, l'inflammation et le stress après liaison au récepteur des glucocorticoïdes (GR, codé par le gène NR3C1). Après activation par les GC, le complexe GC-GR est transféré dans le noyau où il s'homodimérise et se lie aux éléments de réponse sur l'ADN permettant la transcription de gènes cibles. La résistance aux GC peut être due à une altération de chacune des étapes de la signalisation du GR. À ce jour, 26 mutations perte de fonction du GR ont été rapportées devant des signes cliniques variés : hypertension artérielle, hirsutisme, hyperplasie surrénalienne ou troubles métaboliques. La plupart des patients ont un hypercortisolisme biologique sans rétrocontrôle négatif du cortisol sur l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Les patients présentent également des concentrations plasmatiques d'aldostérone et de rénine normales ou basses, associées ou non à une hypertension artérielle. Chacune mutation altère la signalisation GC. Une seule mutation gain de fonction du GR a été décrite, conduisant à un profil métabolique défavorable (adiposité viscérale, diabète de type 2). Certains polymorphismes du GR (ER22/23EK, GR-9β) sont associés à une résistance partielle aux GC qui s'accompagne d'un meilleur profil métabolique. Enfin, d'autres polymorphismes (N363S, BclI) sont associés à une hypersensibilité GC et un profil métabolique plus défavorable. Cette revue résume les principales données récentes sur la physiopathologie du GR et présente les critères facilitant l'identification de nouvelles mutations du GR chez des patients sélectionnés.