21-hydroxylase deficiency: an exemplary model of the contribution of molecular biology in the understanding and management of the disease

L'hyperplasie surrénale congénitale(CAH) correspond à une famille de maladies autosomales récessives ayant pour origine une mutation de gènes codant des enzymes participant à l'une des diverses étapes de la synthèse des stéroïdes surénaliens. Le déficit en stéroïde 21-hydroxylase (21-OHD) est responsable de plus de 95 p. 100 des cinq formes de CAH et résulte d'un déficit enzymatique par mutation du gène CYP21. Il existe deux présentations cliniques principales. La forme « classique » est sévère avec deux sous groupes de « salt wasting » (SW) et virilisants (SV). Dans les deux, le fœtus féminin présente une virilisation des organes génitaux externes avec ambiguïté sexuelle à la naissance. Chez les deux sexes, il existe un risque vital dans la forme SW de CAH en cas de crise surénalienne. Le diagnostic anténatal est facilité par le dosage de 17-hydroxyprogestérone (17-OHP) dans le liquide amniotique ou après la naissance dans le sang périphérique. Une confirmation par analyse génétique est conseillée. La deuxième forme de 21-OHD, appelée « non classique » est moins sévère et le début des symptômes non spécifiques d'hyperandrogénie survient plus tard après la naissance, souvent au cours de la puberté. Un test à l'ACTH avec mesure du 17-OHP à 60 minuties permet le diagnostic. Dans les deux formes, une mutation du gène CYP21, que l'on peut identifier par des techniques de biologie moléculaire, est responsable. Il existe une bonne corrélation génotype-phénotype en raison du niveau variable de l'activité enzymatique résiduelle du 21-hydroxylase. Les formes SW, SV et NC sont associées à des mutations distinctes ou à l'association de mutations. Actuellement, il est possible grâce aux tests hormonaux et moléculaires de prédire lors du diagnostic prénatal la forme clinique de la maladie dans une famille donnée. Ceci permet un traitement prénatal. Le génotypage 21-OHD est également essentiel afin de mettre en œuvre une approche appropriée pour un conseil génétique approprié, pour prédire la forme clinique après un dépistage postnatal et pour définir les valeurs seuils post-ACTH de 17-OHP distinguant les sujets atteints d'une forme non classique, les sujets hétérozygote et les sujets normaux.