Nouvelles approches d’immunothérapie en onco-hématologie

RésuméLes progrès scientifiques de cette dernière décennie ont permis de démontrer le rôle important du système immunitaire de l’hôte dans la lutte contre les cancers. La meilleure connaissance des voies de signalisation a permis le développement de nouvelles stratégies d’immunothérapie. La découverte des mécanismes du rétrocontrôle négatif faisant suite à l’activation lymphocytaire a incité au développement de nouveaux anticorps ciblant des molécules inhibitrices telles PD1, PDL1 et CTLA-4. Les résultats les plus spectaculaires ont été obtenus avec le mélanome. Les immunomodulateurs (pembrolizumab et ipilimumab) ont de nombreux avantages en termes de taux de réponses objectives et de survie. Des études récentes en recherche translationnelle ont pour vocation la compréhension et l’analyse des mécanismes d’action de ces anticorps immunomodulateurs anti-PD1 et anti-PDL1. Ainsi, il semblerait que l’expression de PDL1 au niveau tumoral soit associée à une probabilité d’obtenir une réponse objective plus importante (analyse immuno-histochimique). Néanmoins, les limites de l’analyse immuno-histochimique des tumeurs incitent les scientifiques à chercher de nouveaux biomarqueurs. D’autres approches d’immunothérapie basées sur les thérapies cellulaire et génique permettent également d’envisager des résultats significatifs pour les patients. Plus contraignantes (coût, procédé de fabrication), ces thérapies pourraient être utilisées en cas d’inefficacité des anticorps immunomodulateurs ou lorsque l’infiltrat lymphocytaire intra-tumoral est absent. L’objectif serait alors de reprogrammer ex vivo le système immunitaire du patient en restaurant la capacité des lymphocytes T à reconnaître et détruire les cellules tumorales. Les deux outils de reprogrammation génique actuellement en développement étant le récepteur antigénique chimérique et le TCR transgénique.

Scientific advances in the last decade have demonstrated the critical role of host immune system in the elimination and suppression of cancer cells. Better knowledge of signaling pathways has enabled the development of new cancer immunotherapy. The discovery of negative feedback mechanisms following the lymphocyte activation has promoted the development of new antibodies targeting molecule inhibitors such as PD1, PDL1 or CTLA-4. Dramatic results were obtained with melanoma. Checkpoint inhibitors (pembrolizumab and ipilimumab) have many advantages in terms of rate of objective response and overall survival. Recent studies in translational research aimed to understand and analyze mechanisms of action of anti-PD1/anti-PDL1. Expression of PDL1 in the tumor is associated with a significantly greater objective response rate (immunohistochemistry). Nevertheless, limits with tumor immunohistochemical analysis encourage new biomarkers research. Other immunotherapy approaches, such as cell and gene therapies using engineered T cells call for further advancements to broaden their applicability. However, these therapies are very expensive and their manufacturing process very restrictive, which could lately limit their use in case of inefficiency of checkpoint inhibitors or when lymphocytic infiltration in tumor is absent. In this case, the objective would be to engineer ex vivo the patient's immune system by restoring the ability of T cells to identify and suppress tumor cells. Currently, two gene-reprogramming tools are under development: chimeric antigen receptor and TCR modified T cells.