Erythroid adhesion molecules in sickle cell disease: Effect of hydroxyurea

In sickle cell disease, the complex scenario of vaso-occlusive crisis (VOC) typical of this disease is clearly multifactorial and not fully understood. Cell-cell and cell-cell matrix interactions mediated by adhesive molecules present on blood cells and endothelial cells (ECs) are thought to play an important role. Early studies have shown that sickle red blood cells (RBCs) are abnormally adherent to ECs and some of the molecules involved in these interactions have been identified, such as the α4β1 integrin and CD36, exclusively present on stress reticulocytes, and CD47 on mature RBCs. More recently, attention focused on Lu/BCAM, the unique RBC receptor for laminin, and on ICAM-4, a red cell-specific adhesion receptor, which is a ligand for a large repertoire of integrins (αLβ2, αMβ2, αxβ2, αVβ3). The counter-receptors on ECs and the role of plasma proteins forming bridges between blood cells and ECs have been clarified in part. It has also been shown that reticulocytes from SCD patients express higher levels of α4β1 integrin and CD36, and that under hydroxyurea (HU) therapy, both cell adhesion to ECs or extracellular matrix proteins and the levels of these adhesion molecules are reduced. These findings are consistent with the view that enhanced adhesion of blood cells to ECs is largely determined by the membrane expression level of adhesion molecules and could be a crucial factor for triggering or aggravating vaso-occlusion. In SCD patients, membrane expression of Lu/BCAM (and perhaps ICAM-4) is enhanced on RBCs whose adherence to laminin or ECs is also increased. Interestingly, Lu/BCAM- and ICAM-4-mediated adhesion are enhanced by the stress mediator epinephrine through a PKA-dependent pathway initiated by a rise in intracellular cAMP and leading to receptor activation by phosphorylation according to the same signaling pathway. More recently, studies based on quantitative expression analysis of adhesion molecules on RBCs and during erythroid differentiation in patients undergoing HU therapy, surprisingly revealed that Lu/BCAM level was enhanced, although α4β1, CD36 and ICAM-4 (to a lower extent) levels were indeed reduced. CD47 and CD147 expression were also enhanced in HU-treated patients. Based on these findings we suggest that the signalization cascade leading to receptor activation rather than the expression level only of adhesion molecules may be the critical factor regulating cell adhesion, although both mechanisms are not mutually exclusive.

RésuméDans la drépanocytose, la survenue des crises vaso-occlusives est un scénario multifactoriel très complexe qui reste encore mal compris. Des interactions cellules-cellules et cellules-protéines de la matrice extracellulaire régulées par des molécules d’adhérence présentes sur les cellules sanguines et les cellules endothéliales (CEs) semblent jouer un rôle important. Des études anciennes ont montré que les globules rouges drépanocytaires adhèrent anormalement à l’endothélium vasculaire et certaines molécules impliquées dans ces interactions ont été identifiées, par exemple l’intégrine α4β1 et le CD36, qui sont exprimées exclusivement sur les réticulocytes, et le CD47 présent sur les globules rouges matures. Plus récemment, l’attention s’est portée sur Lu/BCAM, l’unique récepteur de la laminine présent sur les globules rouges, et sur ICAM-4, un récepteur d’adhérence spécifique des globules rouges, ligand d’un vaste répertoire d’intégrines (αLβ2, αMβ2, αxβ2, αVβ3). Les contre-récepteurs sur les CEs et le rôle de protéines plasmatiques formant des ponts intercellulaires entre cellules sanguines et les CEs ont été clarifiés en partie. Il a été montré également que les réticulocytes de patients atteints de drépanocytose surexpriment l’intégrine α4β1 et le CD36, et que le traitement à l’hydroxyurée (HU) réduit à la fois l’adhérence des globules rouges drépanocytaires à l’endothélium ou aux protéines de la matrice extracellulaire, et le niveau d’expression membranaire de ces molécules. Ces observations s’accordent bien avec l’opinion selon laquelle l’augmentation de l’adhérence des cellules sanguines à l’endothélium vasculaire est largement déterminée par le niveau d’expression des molecules d’adhérence et serait un facteur crucial de déclenchement ou d’aggravation des crises vaso-occlusives. L’expression membranaire de Lu/BCAM (et peut-être ICAM-4) est aussi augmentée sur les globules rouges drépanocytaires dont l’adhérence à la laminine ou aux CEs est renforcée. Il est intéressant de noter que l’adhérence médiée par Lu/BCAM et ICAM-4 est augmentée par l’adrénaline, un médiateur de stress, qui stimule l’augmentation d’AMPc intracellulaire et aboutit à l’activation de la protéine kinase A et à la phosphorylation de deux récepteurs d’adhérence par la même voie de signalisation. Très récemment, des études basées sur des analyses quantitatives d’expression des molécules d’adhérence sur les globules rouges et pendant la différentiation érythroïde chez des malades traités par HU, ont révélé de manière surprenante que l’expression membranaire de Lu/BCAM était augmentée, bien que celle de α4β1, CD36 et ICAM-4 (à un moindre degré) était bien diminuée. L’expression de CD47 et du CD147 était aussi augmentée chez les patients sous HU. Sur la base de ces observations, nous faisons l’hypothèse que la cascade de signalisation conduisant à l’activation des récepteurs d’adhérence plutôt que simplement le niveau de leur expression pourrait être un facteur critique de régulation de l’adhérence cellulaire, mais les deux mécanismes ne sont pas exclusifs.