Généralités sur la cancérogenèse

RésuméDe nos jours, la cancérogenèse apparaît comme un processus beaucoup plus complexe que ce que l'on croyait voici une décennie. L'étude du génome des cellules tumorales humaines a révélé un nombre de modifications génétiques et épigénétiques beaucoup plus grand que celui auquel on s'attendait. De plus, le délai qui s'écoule entre le premier événement initiateur (quand sa survenue est connue avec précision) et l'émergence clinique d'un cancer peut être très long, jusqu'à 60 ans. Ce long délai montre que les facteurs de risque durant la petite enfance et l'enfance méritent une analyse critique. Les données épidémiologiques amplifient le rôle de la promotion. Par exemple, l'alcool et l'amiante ne sont pas mutagènes, mais provoquent irritation et prolifération cellulaire. Même dans le cas du tabac, le rôle de la promotion apparaît comme plus important que celui des mutations. Dans la cancérogenèse humaine, les mutations initiales n'apparaissent pas comme une étape limitante ou cruciale.Au total, l'étude biologique de la cancérogenèse a montré que la cellule initiatrice n'est pas affectée passivement par l'accumulation de lésion par les agents cancérogènes physiques ou chimiques. Elle réagit par le biais d'au moins trois mécanismes : (a) en combattant contre les espèces actives de l'oxygène (ROS) générées par un stress oxydatif, tel que les UV ou les radiations ionisantes, (b) en éliminant les cellules lésées (ayant muté ou instables), à travers deux voies – (i) l'apoptose, qui peut être initiée par des doses aussi faibles que quelques millisieverts, éliminant ainsi les cellules comportant des génomes qui ont été endommagés ou mal réparés, (ii) la mort de cellules durant la mitose quand les lésions n'ont pas été réparées –, (c) en stimulant ou en activant les systèmes de réparation de l'ADN. De plus, les systèmes de communication intercellulaire informent une cellule des dommages subis par ses voisines. Un système d'induction intercellulaire de l'apoptose existe et des cellules non transformées peuvent trier sélectivement les cellules transformées.L'analyse transcriptionnelle moderne des gènes cellulaires faisant appel à la technologie de puces à ADN révèle que de nombreux gènes sont activés par des doses d'agents cancérogènes beaucoup plus faibles que celles pour lesquelles la mutagenèse est observée. Ces méthodes ont été la source d'un progrès considérable. Autrefois on pensait que la cancérogenèse était initiée par des lésions du génome affectant par hasard quelques cibles spécifiques (proto-oncogènes, gènes suppresseurs, etc.). Ce modèle relativement simple a été remplacé par un autre, plus complexe, dans lequel la relation entre les cellules initiées et leur microenvironnement joue un rôle essentiel.Ainsi, le processus cancérogène est contrebalancé par des mécanismes de défense efficace dans la cellule, les tissus et l'organisme. En ce qui concerne le tissu, les mécanismes qui gouvernent l'embryogenèse et régissent la réparation des tissus après une agression apparaissent comme jouant aussi un rôle important dans le contrôle de la prolifération cellulaire. Ceci est particulièrement le cas quand une cellule transformée est environnée de cellules normales, qui apparaissent comme étant capables d'inhiber sa prolifération. La désorganisation tissulaire par inflammation ou la mort d'une large proportion de cellules facilite souvent l'échappement de cellules initiées et l'émergence d'un clone de cellules pré-néoplastiques ou néoplastiques. L'efficacité de l'immunosurveillance est aussi démontrée par le large accroissement de l'incidence de plusieurs types de cancers parmi les personnes immunodéprimées. Pour citer cet article : M. Tubiana, C. R. Biologies 331 (2008).

Currently, carcinogenesis appears to be a process much more complex than what was believed a decade ago. The study of the genome of human tumour cells has revealed a number of genetic and epigenetic modifications much greater than suspected. Moreover, the delay between the first initiating event (when its timing is precisely known) and the clinical emergence of a cancer can be very long, up to 60 years. This long delay shows that risk factors during infancy and childhood deserve critical analysis. The epidemiological data emphasize the role of promotion. For example, alcohol, asbestos are not mutagenic, but cause irritation and cell proliferation. Even for tobacco, the role of promotion appears to be more important than that of mutations. In human carcinogenesis, initial mutations do not appear to be a limiting or crucial step.Finally, the biological study of carcinogenesis has shown that the initiating cell is not passively affected by the accumulation of damages by the carcinogenic physical or chemical agents. It reacts through at least three mechanisms: (a) by fighting against reactive oxygen species (ROS) generated by any oxidative stress, such as UV or ionizing radiations, (b) by eliminating injured cells (mutated or unstable), through two ways – (i) apoptosis, which can be initiated by doses as low as a few millisieverts, thus eliminating cells with genomes that have been damaged or ill-repaired, (ii) death of cells during mitosis when lesions have not been repaired –, (c) by stimulating or activating DNA repair systems. Furthermore, intercellular communication systems inform a cell about the presence of an insult in neighbouring cells. A system of intercellular induction of apoptosis exists whereby non-transformed cells can selectively remove transformed cells.Modern transcriptional analysis of cellular genes using microarray technology reveals that many genes are activated by doses of carcinogenic agents much lower than those for which mutagenesis is observed. These methods have been a source of considerable progress. Moreover, it was thought that carcinogenesis was initiated by lesions of the genome affecting at random a few specific targets (proto-oncogenes, suppressor genes, etc.). This relatively simple model has been replaced by a more complex one, in which the relationship between the initiated cells and their microenvironment plays an essential role.Thus, the carcinogenic process is counteracted by effective defence mechanisms in the cell, tissue and the organism. With regard to tissue, the mechanisms that govern embryogenesis and direct tissue repair after injury appear to play also an important role in the control of cell proliferation. This is particularly important when a transformed cell is surrounded by normal cells that appear to be able to inhibit its proliferation. Tissue disorganization by inflammation or by the death of a large proportion of cells is often associated with the escape of the initiated cells and the emergence of a clone of pre-neoplastic–neoplastic cells. The effectiveness of immunosurveillance is also shown by the large increase in the incidence of several types of cancers among immunodepressed people. To cite this article: M. Tubiana, C. R. Biologies 331 (2008).