Effects of ionizing radiation on the activity of the major hepatic enzymes implicated in bile acid biosynthesis in the rat

In the days following high-dose radiation exposure, damage to small intestinal mucosa is aggravated by changes in the bile acid pool reaching the gut. Intestinal bile acid malabsorption, as described classically, may be associated with altered hepatic bile acid biosynthesis, which was the objective of this work. The activity of the main rate-limiting enzymes implicated in the bile acid biosynthesis were evaluated in the days following an 8-Gy γ 60Co total body irradiation of rats, with concomitant determination of biliary bile acid profiles and intestinal bile acid content. Modifications of biliary bile acid profiles, observed as early as the first post-irradiation day, were most marked at the third and fourth day, and resulted in an increased hydrophobicity index. In parallel, the intestinal bile acids' content was enhanced and hepatic enzymatic activities leading to bile acids were changed. A marked increase of sterol 12α-hydroxylase and decrease of oxysterol 7α-hydroxylase activity was observed at day 3, whereas both cholesterol 7α-hydroxylase and oxysterol 7α-hydroxylase activities were decreased at day 4 after irradiation. These results show, for the first time, radiation-induced modifications of hepatic enzymatic activities implicated in bile acid biosynthesis and suggest that they are mainly a consequence of radiation-altered intestinal absorption, which induces a physiological response of the enterohepatic bile acid recirculation. To cite this article: M. Souidi et al., C. R. Biologies 330 (2007).

RésuméLes acides biliaires sont susceptibles d'intervenir dans la genèse des diarrhées radio-induites. En effet, l'exposition aux rayonnements ionisants entraîne des perturbations de leur recyclage entérohépatique, conduisant à leur accumulation dans l'intestin et à une augmentation de l'hydrophobie de leur pool. Aux modifications, déjà décrites, de la réabsorption intestinale des acides biliaires pourraient s'ajouter des perturbations de leur métabolisme hépatique. La synthèse hépatique des acides biliaires à partir du cholestérol se fait selon deux voies : la voie classique, initiée par la cholestérol 7α-hydroxylase (CYP7A1), et la voie alternative, initiée par la cholestérol 27-hydroxylase (CYP27A1) et l'oxystérol 7α-hydroxylase (CYP7B1). Les deux voies conduisent, chez les mammifères et chez l'homme, soit à l'acide chénodésoxycholique (CDC), soit à l'acide cholique (C), après action de la stérol 12α-hydroxylase (CYP8B1). Les effets d'une irradiation totale gamma (8 Gy, 60Co) sur l'activité des enzymes clés de la biosynthèse acides biliaires – CYP7A1, CYP8B1, CYP7B1 et CYP27A1 – a été étudiés in vivo chez le rat, 3 et 4 jour après l'exposition. Une baisse de l'activité de la CYP7B1 et de la CYP7A1 et une stimulation de l'activité de la CYP8B1 est observée, alors que l'activité de la CYP27A1 n'est pas modifiée. Dans la bile, on observe des modifications qualitatives du pool des acides biliaires (acide désoxycholique), conduisant à une augmentation de l'index d'hydrophobie chez les irradiés. Ces résultats démontrent, pour la première fois, que l'irradiation affecte certaines activités clés de la synthèse des acides biliaires, probablement via le relais de régulations transcriptionnelles. Cette étude montre aussi que la modification du profil des acides biliaires observée dans la bile est probablement le résultat combiné d'une augmentation de la biosynthèse de l'acide cholique (action de la CYP8B1) et d'une transformation accrue de cet acide biliaire en un dérivé particulièrement hydrophobe, l'acide désoxycholique, par les bactéries du tractus digestif. Pour citer cet article : M. Souidi et al., C. R. Biologies 330 (2007).